【JOC】新型還原胺化方法合成仲胺，完全避免生成叔胺副產物，收率高達99%

仲N-甲基胺是許多上市藥物（如vonoprazan）的關鍵結構單元，但其合成面臨挑戰。傳統方法通常采用醛與N-甲基胺的還原胺化，使用硼基還原劑（如NaBH3CN或NaBH4）。這些方法存在諸多缺點，如NaBH3CN成本高、可能釋放HCN、殘留氰化物風險。NaBH4需過量使用、產生氫氣、副反應多、純化繁瑣。 【】

近期 Tae Lyn Kim等人開發了一種新型的 通過醛與N-Boc-N-甲基胺的還原胺化合成仲N-甲基胺的方法，使用Me2SiHCl作為還原劑。反應通過形成Boc保護的仲N-甲基胺進行，隨后在還原胺化過程中生成的HCl促進原位Boc去保護得到 仲N-甲基胺 。該方法具有廣泛的底物范圍，高效適應各種醛，并以優異收率得到所需的仲N-甲基胺。值得注意的是，所得的N-甲基胺以HCl鹽形式分離，這些鹽在常見有機溶劑中溶解性差， 通過簡單過濾進行簡便純化。 【

J. Org. Chem.

反應條件優化

還原劑篩選：Me2SiHCl效果最佳，其他硅烷（如Et3SiH）需外加Lewis酸（如B(C6F5)3）但副產物多。

溶劑優化：乙腈（MeCN）和硝基甲烷（MeNO2）收率定量，乙腈被選為最佳溶劑。

Boc去保護優化：反應后加入甲醇（MeOH）并加熱至40°C，可完全去除Boc基團，收率定量。

標準條件：醛（0.50 mmol）、N-Boc-N-甲基胺（1.5 equiv）、Me2SiHCl（3.0 equiv）在MeCN中25°C反應，后加MeOH在40°C促進去保護。

底物范圍

文獻測試了多種醛，收率從高到優秀（61%至定量）。

芳香醛：1、給電子基團，如對甲氧基苯甲醛（3b, >99%收率）、對甲基苯甲醛（3c, 99%收率）、對叔丁基苯甲醛（3d, >99%收率）。2、吸電子基團，如對硝基苯甲醛（3j, 74%收率）、對氰基苯甲醛（3i, 61%收率）。3、取代位置影響，鄰位取代醛收率稍低（如鄰氯苯甲醛3o, 82%收率）。

多取代和稠環芳香醛：如3,5-二甲氧基苯甲醛（3q, 97%收率）、1-萘甲醛（3s, 96%收率）。

雜芳香醛：如呋喃-2-甲醛（3v, 82%收率）、噻吩-2-甲醛（3w, 80%收率）。

脂肪醛：如苯丙醛（3y, 99%收率）、庚醛（3z, 82%收率）。所有產物均以HCl鹽形式分離，純化通過重結晶實現。

大規模合成與應用

大規模合成：以苯甲醛為例，在20 mmol規模下反應，仲胺3a以定量收率分離，證明協議的可放大性。

藥物合成應用：應用于vonoprazan（一種P-CAB藥物）的最后一步合成，醛中間體4與N-Boc-N-甲基胺在標準條件下反應，vonoprazan HCl鹽以定量收率獲得。產物通過重結晶純化。

實驗操作

General Procedure：To a 10 mL 1-neck round-bottom flask equipped with a nitrogen balloon was added a solution of aldehyde 1(0.50 mmol) and N-Boc-N-methylamine (2, 0.11 mL, 0.75 mmol) in acetonitrile (1.0 mL). Chlorodimethylsilane (0.17 mL, 1.5 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred at the same temperature while monitoring the reaction progress by TLC. Upon complete consumption of 1, methanol (0.20 mL, 5.0 mmol) was added, and the reaction mixture was heated to 40 °C using an oil bath. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting solid, diethyl ether (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred vigorously and then filtered. The solid was washed with diethyl ether (2.0 mL) and hexane (1.0 mL). Chloroform (2.0 mL) was added to the remaining solid, and the resulting mixture was vigorously stirred. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to afford compound 3 as its hydrochloride salt.

作者開發了一種新型 使用Me2SiHCl作為還原劑和活化劑 通過Boc-N-甲基胺的還原胺化合成仲N-甲基胺新方法。該反應最初得到Boc保護的仲N-甲基胺，隨后在甲醇淬滅下通過還原胺化步驟中生成的HCl促進原位Boc去保護。該方法具有廣泛的底物適用范圍，適應各種類型的醛，并以高到優異的收率提供所需的仲N-甲基胺。此外，所得的N-甲基胺直接從反應混合物中以相應的HCl鹽形式獲得，并且由于它們在常見有機溶劑中的溶解性差，可以通過簡單重結晶輕松分離。

參考資料：Synthesis of Secondary N?Methylamines via Reductive Amination of Aldehydes with N?Boc?N?Methylamine Using Me2SiHCl；Tae Lyn Kim,? Myunghoon Jeong,? and Cheol-Hong Cheon*；

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