Nature：癌癥新靶點趨勢分析

新靶點的發現，往往能催生出極具臨床價值與市場潛力的抗癌藥物品類。以PD-1/PD-L1通路為例，其first-in-class藥物帕博利珠單抗于2014年獲批上市，2024年該類藥物全球總銷售額已達550億美元，占整個腫瘤市場規模的近五分之一。

12月17日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發表文章，分析了目前在研的，以及自2011年以來獲批的抗癌藥物的靶點。數據顯示，多數晚期腫瘤藥物不具備新穎靶點，且潛在first-in-class藥物的占比通常與研發階段呈負相關。

注：1）first-in-class的定義：該靶點在腫瘤適應癥中尚未（或過去未曾）有獲批藥物的分子；2）文中數據統計截至2025年4月。

▌first-in-class藥物的商業價值

數據顯示，2024年上市的first-in-class腫瘤藥雖僅占全部上市腫瘤藥的31%，卻創造了41%的腫瘤領域營收，全球銷售額達1190億美元，凸顯了針對新靶點藥物所具有的突出商業回報潛力。

▌靶點新穎性隨研發推進而遞減

潛在first-in-class腫瘤藥的占比在臨床前階段最高（57%）；進入臨床階段（I-III期）后，這一比例逐漸下降，I期和II期占比相近，分別為48%和49%，III期則顯著降至34%，到預注冊階段進一步下滑至25%。這一趨勢反映了新靶點相關的研發風險更高，相比已驗證靶點的候選藥物，新靶點的候選藥物在II期和III期臨床試驗中的失敗率更高。

圖1. 腫瘤藥物新靶點的趨勢

▌不同modality的靶點新穎性特征

針對新靶點開發藥物時，企業需選擇最適配的藥物modality。行業普遍認為，企業和投資者為降低研發與資金風險，傾向于采用兩種策略：以成熟modality開發新穎靶點，或以新穎modality開發已驗證靶點。

從已獲批藥物來看，不同modality中具有新穎靶點的藥物占比差異較大（10%-70%），不過部分modality因獲批藥物數量較少，可能放大了這種差異。在兩種最成熟的modality中，小分子藥物和抗體療法（不含抗體偶聯藥物ADC）的first-in-class分子占比分別為26%和32%。兩個極端案例中，獲批的基因修飾細胞療法僅有10%具有新穎靶點，而獲批的融合蛋白類藥物這一比例高達70%。

從在研藥物來看，不同modality的靶點創新性比例大約在40%至60%之間。僅ADC和基因修飾細胞療法兩種modality中，針對已驗證靶點的候選藥物占比高于新穎靶點。對于ADC藥物而言，這一現象源于開發者常聚焦已驗證靶點，因為在針對已知生物標志物的單抗基礎上，通過優化載荷等其他組件開發ADC，是打造下一代重磅藥物的成熟策略。

▌爭奪first-in-class地位

針對不同新靶點的在研藥物數量分布并不均勻。me-too現象甚至在該靶點的首款藥物獲批前就已出現。以CD137（又稱4-1BB，一種表達于活化免疫細胞表面的共刺激分子）靶點為例，目前處于I-III期臨床開發階段的抗體類藥物達42種，包括12種單抗和30種多抗。雙抗的開發及靶點的新型組合（通常為1個已驗證靶點+1個新穎靶點），能夠實現雙通路靶向的協同療效。

圖2. 主要modality的熱門新腫瘤靶點

小分子藥物中最熱門的新靶點是CDK2（細胞周期蛋白依賴性激酶2），目前有17種候選藥物處于臨床管線中。這一趨勢源于行業預期：CDK2抑制劑可靶向攜帶CCNE1擴增的實體瘤，同時解決CDK4/6抑制劑（已有3款重磅藥物上市）治療乳腺癌后出現的耐藥問題。

一些新靶點盡管已有藥物進入III期臨床，且早期部分候選藥物在后期試驗中失敗，但仍有大量I期候選藥物在研。例如，針對先天免疫檢查點蛋白CD47的I期候選藥物達22種，其中超半數為新型雙抗，其臨床表現可能優于早期單抗藥物。

與其他modality相比，針對新靶點開發的ADC數量要少得多，這反映了前文提到的策略，即針對已有單抗藥物的靶點（如HER2）開發ADC。主要的例外是針對免疫檢查點CD276（也稱為B7-H3）的ADC開發，有12個候選藥物，其中3個已進入III期試驗。此前開發靶向CD276的單抗的努力均告失敗，但該靶點在治療小細胞肺癌等缺乏有效療法的實體瘤患者群體方面的潛力，推動了這些ADC的開發。

▌小結

盡管first-in-class藥物創造了超額營收，但開發同類第二、第三代藥物仍具備巨大商業潛力。事實上，對于適應癥人群廣泛的疾病，市場完全能夠容納多款重磅藥物。部分企業還通過創新方式挖掘已驗證靶點的價值：要么采用全新modality，要么在保留原有modality的基礎上優化臨床療效或安全性。

不過，有時first-in-class藥物也可能在商業上失敗，例如阿斯利康的EGFR抑制劑吉非替尼，其峰值銷售額僅為4億美元。隨后，羅氏開發了第二代EGFR抑制劑厄洛替尼，峰值銷售額超15億美元。阿斯利康則以第三代EGFR抑制劑奧希替尼回應，該藥全球年銷售峰值已超過60億美元。

此外，first-in-class藥物的研發競爭也可能導致大規模投資失敗。近期典型案例是TIGIT抑制劑的集體折戟：年初時仍有5款TIGIT抑制劑針對多種癌癥適應癥處于積極III期臨床試驗階段，但目前均已宣告失敗?？紤]到腫瘤藥臨床開發的高昂成本，這些項目的研發投入可能高達數十億美元。由此可見，研發資源過度集中于少數高優先級新穎靶點，會導致大量研發資金投入后收效甚微，而非推動更多高風險、高回報的創新研發方向。

參考資料：

Jack Cuthbertson et al. Trends in target novelty in oncology R&D. Nature Reviews Drug Discovery（2025）

https://www.nature.com/articles/d41573-025-00199-4

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