最新Nat. Biotechnol.—抗體-凝集素嵌合體！

免疫檢查點抑制劑已經成為腫瘤治療的重要支柱，但其總體應答率仍然有限。以 PD-1/PD-L1或CTLA-4為代表的經典免疫檢查點通路，主要聚焦于蛋白–蛋白相互作用，而越來越多研究表明，腫瘤細胞表面的異常糖基化同樣構成了一條重要但長期被忽視的免疫抑制軸。

多種腫瘤中過度表達的唾液酸化糖鏈可通過與免疫細胞表面的 Siglec 等凝集素受體結合，抑制吞噬、細胞毒性和炎癥信號，從而促進免疫逃逸。然而，迄今尚無獲批藥物直接靶向這類“糖免疫檢查點”。

在近期發表于 Nature Biotechnology的研究中，Carolyn R. Bertozzi研究團隊提出了一種全新的分子設計策略——抗體-凝集素嵌合體（antibody–lectin chimeras, AbLecs），試圖在保持抗體靶向特異性的同時，實現對免疫抑制性糖-凝集素相互作用的精準阻斷。

該工作系統性地展示了 AbLecs 在體外和體內模型中優于傳統單抗及其聯合用藥的免疫增強效果，為糖免疫檢查點提供了一種可行的藥物開發路徑。

AbLecs 通過抗體臂靶向腫瘤抗原，并在免疫突觸處阻斷 Siglec-糖鏈相互作用，從而增強免疫效應。

AbLecs 的分子設計：低親和力凝集素的精準靶向

糖鏈作為抗原本身免疫原性弱、結構異質性高，直接開發高親和力抗糖抗體始終面臨技術瓶頸。為繞開這一問題，作者反其道而行之，利用凝集素受體本身作為“誘餌受體”。

AbLecs 由三部分組成：一側是高親和力的腫瘤靶向抗體 Fab（如抗 HER2 的曲妥珠單抗），另一側是來源于 Siglec-7 或 Siglec-9 的胞外糖結合結構域，二者通過工程化 Fc 骨架組裝成異源三聚體結構。

AbLecs的作用機制及藥效

這種設計的關鍵在于空間和濃度效應。單獨存在時，Siglec 結構域與糖鏈的結合親和力僅處于 μM 級別，難以作為藥物使用。但當其與高親和力抗體偶聯后，AbLecs能夠在腫瘤細胞表面富集，從而顯著提高局部有效濃度，使低親和力的凝集素結構域得以穩定占據糖結合位點。

實驗結果顯示，HER2 靶向 AbLecs 在細胞表面的表觀結合常數（KD）仍處于低 nM 水平，與母體抗體相當，同時保留了對 Siglec 配體的選擇性阻斷能力。

阻斷糖免疫抑制，顯著增強抗體效應功能

在功能層面，作者系統評估了AbLecs 對多種免疫細胞效應的影響。在人源原代巨噬細胞、NK 細胞以及中性粒細胞模型中，AbLecs 均顯著增強了抗體依賴的吞噬（ADCP）和細胞毒性（ADCC），其效果不僅優于曲妥珠單抗單藥，也優于“曲妥珠單抗 + Siglec 阻斷抗體”或“曲妥珠單抗 + 唾液酸酶”等組合策略。

機制研究表明，AbLecs 并非簡單地增強 FcγR 介導的激活信號，而是在免疫突觸層面同時完成兩件事：一方面通過Fc 區域招募并激活免疫細胞，另一方面通過凝集素結構域排斥 Siglec 受體進入突觸區域，從而解除抑制性信號。

AbLecs 在免疫突觸中排斥 Siglec 受體富集，解除抑制性信號

成像實驗顯示，與傳統抗體相比，AbLecs處理后 Siglec-7 在免疫突觸中的富集顯著下降，提示其在空間層面重塑了免疫調控界面。

人源化小鼠模型驗證及聯合治療潛力

由于 Siglec 家族在小鼠與人之間存在顯著差異，作者構建并使用了同時人源化 Siglec-7/9 與 FcγR 的轉基因小鼠模型，以評估 AbLecs 的體內療效。

在 HER2 陽性腫瘤肺轉移模型中，Siglec-9 靶向 AbLec 顯著降低了肺部轉移灶數量，整體療效優于曲妥珠單抗。盡管 Siglec-7 AbLec 的效果在統計學上略遜一籌，作者認為這與模型中不同Siglec 配體的表達譜有關。

AbLecs 在人源化 Siglec-FcγR 小鼠模型中顯著降低腫瘤轉移負荷

進一步實驗還表明，AbLecs 可與 PD-1/PD-L1 或 CD47/SIRPα 等經典免疫檢查點阻斷產生協同效應，提示糖免疫檢查點代表了一條非冗余的免疫調控通路。這一特性使 AbLecs 具備成為聯合免疫治療“基石模塊”的潛力，而非簡單的功能增強劑。

總結與展望

總體而言，這項研究提出并驗證了AbLecs 作為一類全新的糖免疫檢查點阻斷策略，在分子設計、機制闡釋和體內驗證層面均具有較高完成度。與直接靶向糖鏈或全身阻斷 Siglec 的策略相比，AbLecs 通過腫瘤抗原實現空間限制，有望在提高療效的同時降低免疫相關不良反應。

盡管其臨床轉化仍需進一步評估安全性、藥代動力學和生產復雜度，但該工作無疑為腫瘤免疫治療開辟了一條此前難以觸及的調控方式。

參考文獻:Nat Biotechnol(2025).

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