ADC一線“霸主”誕生

ADC藥物向乳腺癌一線療法邁出了關鍵一步。

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首次突破

12月15日，FDA宣布批準阿斯利康與第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）與羅氏的Perjeta（pertuzumab）聯合，用于治療HER2陽性晚期或轉移性乳腺癌患者的一線治療。適用人群為經FDA批準檢測方法確認HER2陽性且此前未接受過轉移期化療的成人患者。

此次批準，使得ADC藥物首次在乳腺癌這一主流實體瘤中，獲得FDA批準用于一線治療。

此次批準基于一項隨機、對照臨床研究，共納入1157名HER2陽性轉移性乳腺癌患者。研究比較了Enhertu聯合羅氏的HER2靶向單抗藥物Perjeta(pertuzumab)與當前標準治療方案在一線治療中的療效差異。結果顯示，新聯合方案的中位無進展生存期為40.7個月，而對照組為26.9個月。在腫瘤緩解方面，新方案中87%的患者出現腫瘤縮小或消失，對照組對應比例為81%。

在此次分析時點，總生存期數據尚未成熟。研究顯示，兩組中約16%的患者發生死亡，尚不足以得出明確的總生存期結論。FDA在審批公告中明確指出，此次決定基于無進展生存期和總體緩解率等臨床終點，同時考慮了研究規模、患者人群特征以及療效差異的穩定性。

此外，FDA還同步批準了兩項伴隨診斷檢測，用于識別符合條件、可接受Enhertu與Perjeta聯合治療的HER2陽性乳腺癌患者。這意味著該聯合方案的使用，被明確限定在經標準化檢測確認的特定人群之中。

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ADC躋身乳腺癌一線療法的意義

在HER2陽性乳腺癌這一治療路徑高度固化的領域，FDA對Enhertu一線治療的批準，并不是一次常規意義上的適應癥擴展，而是一次對治療順位本身的重排。

HER2陽性乳腺癌是一類治療體系極為成熟的實體瘤亞型，其一線治療的穩定性并非源于創新停滯，而恰恰相反，是因為既有方案在長期實踐中形成了高度穩固的平衡。自CLEOPATRA研究確立trastuzumab+pertuzumab+化療這一雙抗聯合方案以來，該療法在全球范圍內被反復驗證，不僅在延長生存方面表現穩定，也在安全性與可管理性上積累了大量真實世界經驗。

在隨后的十余年中，HER2治療領域并非缺乏變化。新的靶向藥物、ADC以及不同機制的組合不斷進入二線和三線治療，并在這些位置上持續重塑治療選擇。

但一線治療的核心結構卻始終保持延續。這種現象并不罕見，在多數實體瘤中，一線治療往往是變化最慢，也是監管最為保守的位置。原因在于，一線治療對應的是患者數量最大、用藥周期最長、風險容忍度最低的治療階段，任何結構性調整都必須建立在極為充分的證據基礎之上。正是在這樣的背景下，理解ADC為何長期難以進入一線，才顯得尤為關鍵。

ADC并非新興技術，但在相當長一段時間內，其臨床定位始終偏向后線治療。這種定位并不意味著ADC療效不足，而更多源于其風險-收益表現與一線治療要求之間的角逐。

首先，是安全性與長期用藥的不確定性。ADC的核心優勢在于高效遞送細胞毒性載荷，這使其在疾病負荷較高、治療選擇有限的患者中，往往能夠帶來顯著療效。但與此同時，這種高效也意味著毒性管理更加復雜，長期累積風險更難提前完全掌控。一線治療所要求的是長期、穩定、可預測的疾病控制。

其次，是生產復雜度與一致性風險。ADC的制造涉及抗體、連接子和細胞毒載荷的多重工藝控制。一線治療意味著更大的患者規模和更長的使用周期，這對生產一致性、質量體系和供應穩定性提出了更高要求。

最后，是真實世界耐受性積累的不足。后線治療的患者群體，對毒性和不良反應的容忍度相對更高，也更容易在真實世界中暴露藥物潛在風險。相比之下，一線治療對耐受性的要求更為嚴格，這也是ADC早期難以跨越的重要門檻。

在這一背景下，Enhertu的一線獲批并非一次激進的制度突破，而是一個持續多年、循序推進的結果。2019年，Enhertu首次以三線治療身份獲批，其定位十分明確：在既有治療手段失敗后，為患者提供新的疾病控制可能性。此時的Enhertu，更像是一道最后防線，以較高的療效彌補后線治療選擇的不足。

隨著更多數據的積累，Enhertu在二線治療中的地位逐步清晰，并在與T-DM1的比較中建立起系統性優勢。這一階段的關鍵，并不僅是療效數字的提升，而是監管層對其毒性譜、管理方式以及患者篩選條件的逐步熟悉。正是在這一過程中，Enhertu從負責斷后的后線工具，逐漸轉變為一個折沖殺陣的先鋒。

FDA此次批準的是Enhertu與Perjeta的聯合方案，而非單藥治療，這本身就表明監管層并未否定既有治療體系，而是在其核心結構中嵌入新的療法。Enhertu進入一線，并非一次激進前移，而是FDA對其長期安全性與療效穩定性逐步確認后的結果。這條路徑，并不是所有ADC都能夠復制。

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為什么FDA在OS尚未成熟時，

仍然放行一線？

此次批準的一個關鍵背景在于，總生存期數據在分析時點尚未成熟。但這并不意味著FDA降低了對一線治療的證據要求，而更可能反映出在特定疾病場景下，對終點權重的綜合權衡。

在轉移性HER2陽性乳腺癌中，無進展生存期長期被視為反映疾病控制能力的重要終點，尤其是在樣本量充足、研究設計清晰且人群定義明確的前提下。本次研究納入超過1100名未經轉移期化療的患者，使PFS數據具備較強的統計穩定性和臨床解釋空間。

此外，伴隨診斷的同步批準，使治療人群得以進一步精準限定，這在一定程度上降低了不必要暴露風險。從監管邏輯上看，FDA實際上已經接受這樣一種前提：在特定條件下，ADC可以作為長期治療工具，而不僅是后線清除型療法。這一判斷，與近年來在CAR-T、PI3K等領域所體現出的證據路徑審慎調整，形成了某種隱性的呼應。

Enhertu的一線獲批，也不可避免地對傳統HER2治療體系中的主導者構成壓力。但這一變化并未以正面對抗的方式展開。FDA批準的方案中，Perjeta依然是聯合治療的核心組成部分。這一選擇意味著，Enhertu的進入并沒有推翻原有體系，而是選擇了一種和而不同的協作模式：在新的技術結構中保留關鍵節點，從而維持治療路徑的連續性。這種過渡式調整，往往比徹底替換更容易被臨床實踐和真實世界所接受。

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ADC一線化意味著什么

Enhertu的一線獲批，并不等同于ADC全面進入一線時代。它所傳遞的信號非常具體：當ADC被推向一線，其所面對的已不再只是技術突破的問題，而是系統工程能力的集中考驗。

在一線治療場景中，安全性表現必須具備長期穩定、可預測的風險輪廓。這不僅涉及嚴重不良事件的發生率，也包括其類型、出現時點以及干預可控性。一線治療通常對應更早期、整體狀況更好的患者人群，對毒性容忍度本身更低，這也決定了監管部門在評估ADC是否適合前移時，對安全性的要求明顯高于后線治療。

更重要的是，一線治療的位置，本身就意味著真實世界監測責任的前移。當ADC被用于一線，它不再只是后線補充手段，而是長期疾病管理的一部分。任何潛在的累積毒性或罕見風險，都會在更大人群中被放大，也更容易觸發監管層的持續評估。

正因如此，Enhertu的一線獲批并未降低ADC進入一線的標準，而是讓這一標準變得更加具體：只有在療效優勢明確、安全性輪廓清晰、制造能力經得起長期放量考驗，并且能夠在監管框架內持續建立信任的情況下，ADC才可能真正站到治療序列的最前端。

事實上，Enhertu并不是唯一一款被寄予一線潛力的ADC藥物。事實上，在多個實體瘤領域，已經有一批ADC正在嘗試向更早治療線位前移，其中部分項目的臨床設計，已經明確對標一線或準一線治療場景。

在非小細胞肺癌領域，ADC對標一線治療的探索更加直接，但也更加謹慎。Dato-DXd在臨床中，被用于與標準化療或免疫治療方案進行比較，部分研究設計已明確覆蓋一線治療人群。

然而與乳腺癌不同，肺癌領域對ADC的最大約束并不完全來自療效，而是來自安全性，尤其是間質性肺病等潛在風險。在一線治療場景中，這類不良事件的容忍空間極小，因此即便ADC在后線顯示出活性，其是否適合前移，仍高度依賴長期安全性數據的積累。

Ref.
1.AstraZeneca,Daiichi's breast cancer drug gets FDA nod as first-line treatment.Reuters.15.12.2025.
2.FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki with pertuzumab for unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer.FDA.15.12.2025.

圖片來源：攝圖網

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