J. Future Foods | 黃酮類化合物對丙烯酰胺引起的神經退行性疾病的作用：基于腸道菌群的觀點

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Introduction

丙烯酰胺（AA）是一種神經毒素，可通過美拉德反應產生。美拉德反應反應發生在食物制備過程中還原糖和游離氨基酸相互作用時。一些研究表明，AA導致神經毒性的分子機制與氧化損傷、細胞自噬和凋亡、炎癥效應以及突觸毒性有關。氧化應激是AA誘發的神經毒性的重要機制之一，與AA失衡導致的線粒體功能障礙以及鈣穩態失調有關。反復暴露會導致線粒體電子傳遞鏈上產生過量的活性氧（ROS），從而促進細胞凋亡和炎癥通路的傳導，并引發細胞凋亡、炎癥和自噬異常，最終導致嚴重的神經毒性。AA可能針對含硫醇的蛋白質位點，干擾突觸前的一氧化氮信號通路，損害突觸前神經末梢，擾亂神經信號，并引發神經毒性。腸道屏障和腸道微生物群可以通過多種機制影響大腦功能，如調節突觸的形成、激活神經元信號傳導、抑制ROS的形成，以及通過次級代謝物來調節血腦屏障的功能。血液中過量的脂多糖（LPSs）和炎癥因子可引發免疫炎癥反應，從而破壞緊密的血腦屏障連接。AA可能增加腸道通透性，降低Occludin的表達，提高腸道和血清中的LPS含量，并顯著上調促炎細胞因子IL-6和IL-1β的表達，從而加劇神經源性炎癥，導致神經元損傷和記憶障礙。AA通過激活氧化應激和內質網壓力來誘導炎癥體的激活，進而導致腸道微生物群落的變化。近期研究表明，氧化應激在AA誘發的神經毒性發展中扮演著重要角色，影響著神經退行性疾病和慢性疾病的發生和發展，如中風、糖尿病、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥等。

黃酮類化合物是一類廣泛分布于植物中的次級代謝物，屬于天然抗氧化劑。現有研究已證實，天然活性產物能夠通過清除過剩的活性氧、提高谷胱甘肽水平、增強抗氧化酶活性以及抑制脂質過氧化，來調節REDOX平衡，從而保護細胞和組織免受AA造成的毒害損傷。源自食物的天然抗氧化活性成分還可以通過緩解氧化應激、炎癥、抗凋亡以及調節由AA引起的神經遞質水平，實現對神經系統的保護作用。

已有研究表明，腸道微生物群受到多種因素的影響。在太空環境中，腸道菌群的數目會從胃部逐漸增加至結腸，結腸處的腸道菌群數目和活性較高。高脂肪和高糖飲食的來源是高溫油炸食品，這是膳食中AA的主要來源。由此可見，AA對腸道微生物群也有一定的影響。動物實驗顯示，AA可導致腸道上皮細胞的氧化損傷，破壞腸道絨毛的完整性。此外，ROS誘導的氧化應激和細胞凋亡可能是AA對小腸細胞造成損害的潛在機制。找到能夠抑制ROS生成的天然產品是預防和抑制AA引起的腸道損傷的有前景方法。黃酮類化合物具有抗炎和抗氧化作用，能夠維持上皮屏障的完整性，具有調節腸道免疫的功能，并影響微生物群的組成和功能。腸道中的炎癥過程與ROS和活性氮物種（RNS）的過度產生密切相關，這一過程通常被稱為氧化應激，最終可能導致細胞死亡。多項研究表明，在患有炎癥性腸病的人群的胃腸道中，存在大量的RNS和ROS。最近的體內試驗進一步證實，大多數黃酮類物質具備在結腸炎模型中減少RNS和ROS生成的能力。作為ROS和RNS的清除劑，膳食黃酮類物質具有良好的抗氧化特性，能夠強力抑制炎癥的進展，包括抑制炎癥介質的釋放并調節與炎癥相關的信號通路。總之，黃酮類化合物在預防和抑制AA引起的腸道損傷方面具有巨大潛力。

AA與神經退行性疾病

1. AA生成途徑與膳食干預

AA主要形成于食品加工過程中的多步化學反應，其生成機制存在多種路徑，主要包括以天冬酰胺為前體的美拉德反應途徑和丙烯醛途徑。在美拉德反應中，天冬酰胺與還原糖在高溫下發生脫水縮合，生成高活性席夫堿，該中間體經加熱脫羧后，可通過2 種途徑進一步轉化為丙烯酰胺：一是脫羧席夫堿直接分解；二是先水解生成中間體3-氨基丙酰胺，再經脫氨反應形成丙烯酰胺。

飲食中攝入的丙烯酰胺可經消化道、呼吸道或皮膚黏膜進入人體，對健康構成潛在威脅，因此開發有效抑制其毒性的策略具有重要意義。研究發現，多種天然食物來源的抗氧化活性成分，主要包括黃酮類、多酚類及其他天然活性物質，能夠顯著緩解丙烯酰胺引起的神經損傷。大多數此類成分均表現出良好的丙烯酰胺毒性干預效果。實驗研究表明，黃酮類化合物在模擬體系中可有效抑制丙烯酰胺的生成，且其抑制效果呈現濃度依賴性。

2. AA對神經系統的影響

神經毒性

多項研究表明，AA具有顯著的神經毒性，并且在職業暴露和人類實驗中都有明確的證據。AA能夠通過引發和影響氧化應激來造成神經損傷。AA的神經毒性機制如圖1所示。

圖1 AA在體內產生神經毒性的作用機制

對血-腦脊液屏障功能的影響

血-腦脊液屏障主要由脈絡叢上皮細胞間的緊密連接構成，負責在血液與腦脊液之間進行物質的轉運。完整的血-腦脊液屏障是確保中樞神經系統環境穩定的重要條件。通過體外細胞共培養模型來模擬血-腦屏障，研究發現AA可以間接感染屏障模型，導致神經細胞的凋亡。體內實驗也表明，AA暴露會破壞血-腦脊液屏障，影響分泌和轉運功能。

對神經遞質水平和功能的影響

AA也可能通過改變神經遞質的水平和功能，如阻礙神經末梢的膜融合過程，而導致神經毒性。同時，AA能夠顯著降低紋狀體內的多巴胺含量，并削弱多巴胺被突觸囊泡攝取的過程，導致神經遞質的蓄積，從而影響神經遞質的釋放。

3.AA誘發的神經退行性疾病

神經退行性疾病是由神經元及其髓鞘的逐漸喪失所引起的一類疾病，導致神經網絡的結構和功能異常，從而引發認知、感覺和運動功能失調。AA暴露可能導致神經系統疾病，如步態異常、認知障礙和學力缺陷。研究已發現，AA毒性的表型特征包括皮膚剝落紅斑、四肢麻木、手腳多汗、皮膚敏感以及神經功能受損的其他癥狀。目前的研究表明，AA引起的神經毒性分子機制與氧化損傷誘導、細胞自噬和凋亡有關，進而引發炎癥反應，并發展為突觸毒性。然而，突觸毒性所致的功能失調是神經退行性疾病的主要致病機制之一。炎癥反應最常見的表型特征是多種炎癥因子的上調。

黃酮類化合物對AA的干預作用

1. 黃酮類化合物對AA的形成和毒性的抑制作用

黃酮類化合物是天然的抗氧化劑，能夠抑制食品中AA的形成。黃酮類化合物可分為黃酮類、黃烷醇類、黃烷酮類、異黃酮類和查耳酮類，多以蘆丁、橙皮苷、槲皮素、花青素、兒茶素等糖苷。AA在食品中的生成主要可分為2 種途徑：天冬酰胺途徑和非天冬酰胺途徑。

2.黃酮類物質通過腸道菌群干擾AA

AA對腸道的影響

AA是一種具有高腸道生物利用度的神經毒素，通過被動擴散從腸道進入血液循環。研究表明，AA對小腸組織有一定影響，會造成明顯的病理損傷。

黃酮類化合物能改善AA引起的腸道問題

研究已經發現，黃酮類化合物與腸道菌群密切相關。一方面，黃酮類化合物能夠通過調節腸道菌群的組成，并通過促進益生菌的生長、抑制病原菌的繁殖、增加菌群多樣性以及促進菌群產生有益代謝物等方式，來緩解腸道微生物紊亂。在研究黃酮類化合物對腸道微生物的影響時，發現當濃度達到一定水平時，能夠顯著抑制大腸桿菌、白念珠菌、金黃色葡萄球菌和桿菌等病原菌的繁殖。另一方面，腸道菌群的組成變化可能導致其代謝能力的改變，進而影響黃酮類成分的相互作用。由AA引起的腸道菌群失調進而導致腸道炎癥的分子機制如圖2所示。

圖2 AA引起腸道菌群紊亂和腸道炎癥的分子機制圖

黃酮類化合物對AA所致神經退行性疾病的影響

1. 黃酮類化合物對神經退行性疾病的效應

神經退行性疾病是一種常見的慢性神經系統疾病，其特征在于中樞神經系統內神經元的漸進性喪失，從而導致運動癥狀和/或認知功能的逐漸惡化。典型的疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥。黃酮類化合物主要通過神經保護、抗炎和抗氧化作用，在預防和控制神經退行性疾病方面發揮關鍵作用。黃酮類化合物對神經細胞的防護機制在于增強抗氧化酶的活性，減少自由基的損害，保護線粒體膜的完整性，降低線粒體損傷程度，促進線粒體產生ATP，并抑制自由基促進死亡基因的活化。

2. 黃酮類化合物通過腸道微生物群影響

AA引起的神經退行性疾病AA是高度水溶性的，容易被消化道、皮膚、肌肉或其他途徑吸收而引起慢性中毒，對神經系統造成的損害主要表現為感覺運動外周神經和中樞神經病變。研究表明，腸道菌群的穩態可能是AA誘導神經毒性的另一個重要原因。黃酮類化合物可以通過抗氧化應激和改善炎癥反應來干預由AA引起的神經退行性疾病。黃酮類化合物在由AA引起的神經退行性疾病中的作用途徑和機制如表1所示。

表1 黃酮類化合物對AA誘導的神經退行性疾病的作用途徑和機制

Conclusion

綜上所述，目前缺乏通過膳食干預來治療和預防由AA誘發的神經退行性疾病的方法。黃酮類化合物具有強大的抗氧化、清除自由基和抗炎作用，在預防和治療神經退行性疾病方面具有廣闊前景。此外，腸道菌群與神經退行性疾病之間存在密切關聯。腸道菌群是黃酮類化合物的直接作用靶點，這些化合物能夠影響腸道菌群的多樣性，降低氧化應激和免疫-炎癥反應，對于預防和治療由AA引起的神經退行性疾病具有積極意義。總之，黃酮類化合物為通過調節腸道微生物群來預防和治療由AA誘發的神經退行疾病提供了一條新途徑。然而，基于當前的研究現狀，關于AA的直接作用靶點尚有不少研究空白，因此，通過黃酮類化合物干預腸道菌群以進行預防和治療的具體分子機制仍需進行進一步的系統研究和探索。

Effect of flavonoids on neurodegenerative diseases caused by acrylamide: based on the perspective of intestinal flora

Xing Gea, Yidan Caia, Haochen Daia, Yuhan Jianga, Songmei Luob*, Xin Zhanga*, Yuchen Zhuc*

a

Department of Food Science and Engineering, Ningbo University, Ningbo, 315211, China

b

Department of Pharmacy, Lishui Central Hospital, Lishui, 323000, China

c

College of Food Science and Nutritional Engineering, National Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, Key Laboratory of Storage and Processing of Fruits and Vegetables, Ministry of Agriculture, Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, Ministry of Education, China Agricultural University, Beijing, 100083, China

*Corresponding authors.

Abstract

Acrylamide (AA) is a typical by-product of the Maillard reaction in food processing. AA can destroy the antioxidant balance, induce neurotoxicity, and affect the occurrence and development of neurodegenerative diseases. Disturbances in the gut microbiota can lead to neurological diseases. Flavonoids have multiple biological activities, such as antioxidant, anti-inflammatory, and regulation of intestinal flora structure, and have a certain intervention effect on the neurotoxicity of AA. The gut microbiota has a variety of mechanisms affecting brain homeostasis and neurodevelopment, and regulating the gut microbiota can effectively improve the severity of neurodegenerative diseases. This article calls for attention to the role of flavonoids in the AA-mediated neurogenic disease prevention and control pathway and proposes a positive effect between plant-based diet and brain health.

Reference:

GE X, CAI Y D, DAI H C, et al. Effect o f flavonoids on neurodegenerative diseases caused by acrylamide: based on the perspective of intestinal flora [J]. Journal of Future Foods, 2026, 6(2): 173-183. DOI: 10.1016/j.jfutfo.2024.09.003 .

翻譯：羅敬（實習）

編輯：龔藝；責任編輯：梁安琪

封面圖片來源：攝圖網

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