21項(xiàng)研究證實(shí)：外泌體安全性優(yōu)異，異體來源外泌體也同樣安全

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本文重點(diǎn)摘要

日前，發(fā)表于《Journal of Extracellular Vesicle》的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與薈萃分析，通過整合 21 項(xiàng)細(xì)胞外囊泡（包含外泌體）的臨床數(shù)據(jù)指出：

（1） 細(xì)胞外囊泡（包含外泌體）療法整體安全性優(yōu)異；

（2） 異體來源細(xì)胞外囊泡（包含外泌體）具備安全層面的可行性。

（3） 接受細(xì)胞外囊泡（包含外泌體）干預(yù)后，多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)了臨床癥狀改善。

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本期撰文：海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

在臨床研究中，來自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）等不同母細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（EVs，包含外泌體），已在肺纖維化、炎癥性腸病、心肌損傷、阿爾茲海默癥等多種疾病中展現(xiàn)出治療潛力。

隨著基礎(chǔ)研究的突破，細(xì)胞外囊泡療法的臨床轉(zhuǎn)化也逐漸提上日程，而這項(xiàng)綜述，正是對(duì)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的一次全面總結(jié)。

研究團(tuán)隊(duì)在 2024 年 1 月，系統(tǒng)性檢索了 MEDLINE（PubMed）、Web of Science、SCOPUS、EMBASE 等醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以及 ClinicalTrials.gov、Cochrane 對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)庫等臨床試驗(yàn)平臺(tái)，共獲取 1714 條相關(guān)記錄。經(jīng)過多輪篩選，最終僅納入 21 項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。

這 21 項(xiàng)研究覆蓋了癌癥、呼吸道疾病、眼部疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、創(chuàng)面修復(fù)等領(lǐng)域，包含 I 期（12 項(xiàng)）、II 期（5 項(xiàng)）及混合階段（4 項(xiàng)）試驗(yàn)，共涉及 335 名患者，為后續(xù)的安全與療效分析提供了充足樣本【1】。

圖片引用自文獻(xiàn)1

安全性是任何新型療法進(jìn)入臨床的 “第一道門檻”，這項(xiàng)研究通過 335 例患者的數(shù)據(jù)分析，給出了細(xì)胞外囊泡安全性的明確答案。

外泌體整體安全性優(yōu)異

在納入的 21 項(xiàng)研究中，335 名接受細(xì)胞外囊泡干預(yù)的患者里，整體 SAE 發(fā)生率為 0.7%（95% 置信區(qū)間：0.1%~5.2%），且研究間異質(zhì)性極低（I2=0%），說明不同研究的安全數(shù)據(jù)一致性強(qiáng)。

圖片引用自文獻(xiàn)1

異體來源外泌體同樣具有良好安全性

EV 的免疫相容性（自體或異體來源）是影響其臨床安全的關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此開展了針對(duì)性分析：

自體 EV 治療組嚴(yán)重不良反應(yīng)SAE 發(fā)生率為 2.0%（95% 置信區(qū)間：0.3%~3.9%），而異體 EV 治療組則為 0.5%（95% 置信區(qū)間：0.1%~3.6%），二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.35）。這意味著，異體 EV 并不會(huì)比自體 EV 帶來更高的風(fēng)險(xiǎn)。

圖片引用自文獻(xiàn)1 （b）異體EV與自體EV施藥后不良事件比例的亞組分析。

這一結(jié)果具有重要臨床價(jià)值，既然異體細(xì)胞外囊泡的安全風(fēng)險(xiǎn)不高于自體細(xì)胞外囊泡，那么異體細(xì)胞外囊泡療法就具備了安全層面的可行性。

工程化外泌體不會(huì)增加嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)

為提升 EV 的治療效果，研究人員常會(huì)對(duì)其進(jìn)行工程化改造（如裝載腫瘤抗原、修飾膜蛋白、包載藥物等），那么改造后的 EV 安全風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升嗎？

研究數(shù)據(jù)給出了答案：工程化 EV 組 SAE 發(fā)生率為 3.2%（95% 置信區(qū)間：0.9%~11.2%），非工程化 EV 組為 0.0%，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.99）。這說明，對(duì) EV 進(jìn)行工程化改造并不會(huì)顯著增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

圖片引用自文獻(xiàn)1 （c）對(duì)工程化與非人工化EV施用后嚴(yán)重不良事件比例進(jìn)行亞組分析。

總體而言，EV 療法的臨床安全性表現(xiàn)優(yōu)異，無論是異體來源還是工程化改造，都不會(huì)顯著提升嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)，這為其進(jìn)一步的臨床推廣掃清了關(guān)鍵障礙。

細(xì)胞外囊泡的臨床應(yīng)用方向盤點(diǎn)

根據(jù)目的，研究團(tuán)隊(duì)將納入的 EV 療法分為免疫刺激型、免疫抑制型和再生型三類，不同類型的 EV 在對(duì)應(yīng)的疾病治療中，均展現(xiàn)出了初步的臨床價(jià)值。

（1）免疫刺激型 EV：為癌癥治療打開新窗口

免疫刺激型 EV 主要用于激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫，其母細(xì)胞多為樹突狀細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，核心機(jī)制是通過攜帶腫瘤抗原或化療藥物，激活免疫細(xì)胞殺傷腫瘤。

（2） 免疫抑制型 EV：為炎癥性疾病 “降溫”

免疫抑制型 EV 多來源于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），核心作用是抑制過度炎癥反應(yīng)，已在新冠感染、移植物抗宿主病（GVHD）相關(guān)干眼癥、慢性腎病、肛周瘺管、阿爾茲海默癥等疾病中開展研究。

案例分享

一、外泌體與呼吸道健康的案例

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二、外泌體與大腦健康的案例

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三、外泌體與眼部健康的案例

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（3） 再生型 EV：為組織修復(fù)提供新方案

再生型 EV 主要用于組織損傷修復(fù)，母細(xì)胞多為 MSC 等，已在中風(fēng)、創(chuàng)面愈合、敏感肌、黃斑裂孔、慢性靜脈潰瘍等領(lǐng)域開展探索。

一項(xiàng)針對(duì)慢性潰瘍的試點(diǎn)研究則發(fā)現(xiàn)，局部使用EV能顯著縮小潰瘍面積，并促進(jìn)組織內(nèi)微血管增生和纖維化，效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

另外，腦內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞來源的EV后，部分患者神經(jīng)功能評(píng)分改善；玻璃體內(nèi)注射EV則促進(jìn)了黃斑裂孔的閉合，改善了視力。

這些結(jié)果為治療神經(jīng)系統(tǒng)和眼科難治性疾病提供了新思路。

小結(jié)

這項(xiàng)薈萃分析為外泌體技術(shù)的臨床應(yīng)用提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)支撐。除了安全與療效，外泌體的制備工藝、表征方法和標(biāo)準(zhǔn)化程度，直接決定了其能否實(shí)現(xiàn)規(guī)模化臨床應(yīng)用。

研究中指出，外泌體的產(chǎn)品純度、回收率、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床干預(yù)方案的優(yōu)化等是未來產(chǎn)業(yè)化的焦點(diǎn)，也是決定 EV能否真正從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的關(guān)鍵點(diǎn)。

隨著監(jiān)管體系的完善、學(xué)術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一和研究技術(shù)的進(jìn)步，外泌體有望成為下一代生物治療的核心載體，為更多難治性疾病患者帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

1.https://doi.org/10.1002/jev2.1245

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