探索真實世界II-IV期胃癌CLDN18.2表達，解析臨床病理特征與生物標志物關聯(lián)

聚焦胃癌CLDN18.2新興靶點，真實世界數(shù)據(jù)奠定靶向治療應用基石

胃癌作為全球發(fā)病率與死亡率均居于第5位的惡性腫瘤，2022年全球胃癌新發(fā)病例約96.8萬例，死亡病例約66.0萬例[1]。其發(fā)病機制復雜、異質性顯著，且多數(shù)患者在確診時已處于晚期，使得胃癌的診斷與治療面臨嚴峻挑戰(zhàn)。近年來，伴隨分子生物學進展、關鍵生物標志物的深入解析以及系統(tǒng)治療手段的不斷創(chuàng)新，胃癌的診療模式正由傳統(tǒng)分層管理向精準分型與個體化干預加速轉變，在手術、化療、靶向與免疫治療等多維度均實現(xiàn)了重要突破。晚期胃癌具有高度侵襲性，生物標志物譜分析對于實現(xiàn)精準診治至關重要。相關研究顯示，胃癌患者中CLDN18.2陽性率高達38%[2]，凸顯了靶向CLDN18.2在胃癌治療領域的巨大潛力。然而，目前尚缺乏CLDN18.2表達與臨床病理特征及患者預后相關性的研究。因此，有必要開展大規(guī)模隊列研究，深入剖析胃癌中CLDN18.2表達與臨床病理特征及患者預后的相關性，以指導臨床對CLDN18.2的檢測，優(yōu)化患者管理策略并提升胃癌診療水平。

Oncologist

研究設計

研究共納入1000例經(jīng)手術治療后確診為II-IV期胃癌/胃食管交界腺癌的患者。針對手術采集的樣本構建組織芯片（TMA），為充分反映腫瘤內異質性，從每個病例中選取4個具有代表性的組織芯（其中3個取自腫瘤中心，1個取自侵襲邊緣）。CLDN18.2陽性定義為≥75%的腫瘤細胞呈現(xiàn)中度至強（2+/3+）染色。隨后，將CLDN18.2表達狀態(tài)與臨床病理特征、生物標志物及患者預后進行相關性分析。

圖1. TMA構建及代表性免疫組化染色

研究結果

研究結果顯示，在1000例II–IV期胃癌患者中，共有344例（34.4%）呈CLDN18.2陽性。CLDN18.2陽性率在較早分期略高于更晚分期（II期37.3%，III期32.6%，IV期29.8%），但差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.246）。按TNM分期（pT、pN、pM）進一步分析后，各分期間的CLDN18.2陽性率亦無顯著差異（P>0.05）。根據(jù)組織學分類，黏液腺癌的CLDN18.2陽性比例最低（1/36，2.8%），而淋巴樣間質型胃癌的陽性率最高（10/11，90.9%；P<0.001）。在解剖部位上，CLDN18.2陽性率在胃下三分之一顯著偏低，而在胃中、上三分之一區(qū)域顯著升高（P<0.001）。此外，CLDN18.2表達與性別、年齡、腫瘤大小、血管淋巴管侵犯及腫瘤邊界均無顯著相關性（P>0.05）。

Kaplan-Meier生存曲線顯示，CLDN18.2表達狀態(tài)與總生存期（OS）和無病生存期（DFS）之間無顯著相關性。按美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期分層后，各分期內CLDN18.2表達與OS或DFS之間亦未觀察顯著相關性。此外，在接受手術聯(lián)合輔助化療、手術聯(lián)合姑息化療或單純手術治療的患者中，CLDN18.2表達狀態(tài)同樣與OS或DFS無相關性。進一步分析接受輔助化療的患者顯示，無論采用含鉑或不含鉑的氟嘧啶輔助化療方案，CLDN18.2陽性與陰性患者的生存結局均無顯著差異。

圖2. 基于CLDN18.2表達狀態(tài)的Kaplan-Meier生存曲線

研究進一步分析了CLDN18.2表達與PD-L1、HER2、FGFR2、EB病毒（EBV）及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）等生物標志物的相關性。CLDN18.2陽性率在PD-L1陽性（CPS≥5）患者中略高于PD-L1陰性患者（39.2%［144/367］ vs 31.6%［200/633］，P＝0.014）。在不同PD-L1臨界值下，CLDN18.2陽性率均呈一致趨勢：PD-L1 CPS≥10組為40.4%（105/260，P＝0.018），PD-L1 CPS≥1組為37.0%（251/678，P＝0.011），均高于相應的陰性組。EBV陽性胃癌和FGFR2陽性胃癌中，CLDN18.2陽性率顯著升高（分別為71.9%［46/64］和44.2%［68/154］；P＜0.05）。相比之下，HER2陽性胃癌中CLDN18.2陽性率顯著較低（17.9%［12/67］，P＝0.005）。在MSI狀態(tài)方面，CLDN18.2陽性率在微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）（34.6%）與微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）（32.3%）之間無顯著差異（P＝0.647）。

圖3. CLDN18.2表達與其他生物標志物的相關性分析

在1000例胃癌病例中，325例（32.5%）對所有檢測的生物標志物均呈陰性，143例（14.3%）僅CLDN18.2陽性，121例（12.1%）僅PD-L1（CPS≥5）陽性，54例（5.4%）僅FGFR2陽性，24例（2.4%）僅HER2陽性，20例（2.0%）僅MSI-H陽性，1例（0.1%）僅EBV陽性。在344例CLDN18.2陽性病例中，201例（58.4%）與其他生物標志物共表達。而在CLDN18.2陰性患者中，約半數(shù)病例表達至少一種生物標志物，另半數(shù)則對所有生物標志物均為陰性。此外，在該大型隊列中還觀察到少見的共表達模式，包括CLDN18.2/PD-L1/EBV/HER2四陽性、PD-L1/EBV/FGFR2三陽性、PD-L1/EBV/HER2三陽性，以及PD-L1/FGFR2/HER2三陽性，每種組合均僅出現(xiàn)1例。

圖4. CLDN18.2與其他生物標志 物的共表達分析

總結

該研究系統(tǒng)評估了II–IV期胃癌患者中CLDN18.2的真實世界表達特征及其分子學關聯(lián)。結果顯示，CLDN18.2的總體陽性率為34.4%，陽性表達更常見于近端胃癌、EBV陽性及PD-L1高表達人群。CLDN18.2表達狀態(tài)與腫瘤臨床分期、是否接受化療患者的OS或DFS均無顯著相關性。生物標志物共表達分析顯示，14.3%的病例呈CLDN18.2單陽性，進一步支持其作為相對獨立靶點的潛在價值。該研究揭示了大規(guī)模真實世界人群中CLDN18.2的關鍵臨床病理性與分子特征，為CLDN18.2靶向治療在中晚期胃癌輔助及新輔助治療中的潛在應用提供了重要證據(jù)。未來研究需擴大人群范圍并納入多中心數(shù)據(jù)，以驗證CLDN18.2表達特征的穩(wěn)定性，并評估其在不同人群中的臨床可推廣性，從而推動CLDN18.2檢測與治療策略在全球范圍內的規(guī)范化應用。

參考文獻：

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.

[2] Shitara K, Xu RH, Ajani JA, et al. Global prevalence of claudin 18 isoform 2 in tumors of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Gastric Cancer. 2024;27(5):1058-1068. doi:10.1007/s10120-024-01518-1.

[3] Kwak Y, Kim TY, Nam SK, et al. Clinicopathologic and molecular characterization of stages II-IV gastric cancer with Claudin 18.2 expression. Oncologist. 2025;30(2):oyae238. doi:10.1093/oncolo/oyae238.

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