李興偉/肖紀(jì)超/鄭光范CCS Chemistry：銅催化的自由基遷移策略構(gòu)建遠(yuǎn)程手性硫亞胺

導(dǎo)讀

手性硫亞胺是一類重要的合成中間體，在生物活性分子的構(gòu)建中扮演著關(guān)鍵角色。然而，硫原子對(duì)過渡金屬催化劑具有強(qiáng)配位與毒化作用，導(dǎo)致其不對(duì)稱合成長(zhǎng)期面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來，以次磺酰胺為前體的不對(duì)稱硫官能化反應(yīng)逐漸成為構(gòu)建手性硫亞胺的有力策略。然而，該領(lǐng)域現(xiàn)有方法大多局限于雙電子離子型機(jī)理，且嚴(yán)重依賴預(yù)活化的偶聯(lián)試劑，在反應(yīng)模式和底物適用性上存在明顯局限。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，本研究發(fā)展了一種新型的銅/手性雙惡唑啉催化體系，首次通過氮中心自由基介導(dǎo)的遠(yuǎn)程C(sp3)–H 或 C(sp3)–C(sp2) 鍵斷裂，實(shí)現(xiàn)了次磺酰胺的高對(duì)映選擇性S-烷基化反應(yīng)。該方法突破了傳統(tǒng)對(duì)預(yù)活化試劑與雙電子機(jī)制的依賴，利用不對(duì)稱自由基偶聯(lián)途徑，在溫和條件下以優(yōu)異的收率與高達(dá)98%的對(duì)映選擇性，合成了一系列結(jié)構(gòu)多樣的遠(yuǎn)程手性硫亞胺，并成功應(yīng)用于復(fù)雜藥物分子的后期功能化，為手性硫化學(xué)提供了全新的合成范式。

圖1銅催化的自由基遷移策略構(gòu)建遠(yuǎn)程手性硫亞胺

引言

手性硫原子中心廣泛存在于諸多生物活性分子（如已獲FDA批準(zhǔn)的藥物及農(nóng)用化學(xué)品）中，是重要的藥效團(tuán)與結(jié)構(gòu)單元。其中，硫亞胺作為硫氧化物的氮類似物，具有獨(dú)特的四價(jià)硫（S(IV)）立體中心。近年來的研究表明，硫亞胺在膠原蛋白Ⅳ網(wǎng)絡(luò)等生物體系中被發(fā)現(xiàn)，其優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)與體外活性使其展現(xiàn)出作為新型硫藥效團(tuán)及生物電子等排體的巨大潛力。與合成手性磺酰亞胺、亞砜及磺酰胺等已較為成熟的策略相比，手性S(IV)硫亞胺的合成方法仍相對(duì)有限。此外，由于sp3雜化的S(IV)中心存在孤對(duì)電子，硫原子的錐形翻轉(zhuǎn)可能導(dǎo)致其消旋能壘較低，進(jìn)一步增加了不對(duì)稱合成的難度。傳統(tǒng)上，硫亞胺主要通過硫醚的對(duì)映選擇性亞胺化反應(yīng)制備。然而，該策略通常依賴于硫醚兩側(cè)取代基在空間或電子性質(zhì)上的顯著差異，并需在強(qiáng)氧化或強(qiáng)堿條件下進(jìn)行，這些因素嚴(yán)重限制了底物的普適性與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性。

近年來，以次磺酰胺為前體的不對(duì)稱硫官能化反應(yīng)逐漸發(fā)展成為構(gòu)建手性硫亞胺的有力替代途徑。盡管如此，目前報(bào)道的方法大多仍局限于雙電子離子型機(jī)理。相比之下，自由基化學(xué)憑借其反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)勢(shì)，已成為現(xiàn)代有機(jī)合成中構(gòu)筑功能分子、設(shè)計(jì)高分子材料及開發(fā)創(chuàng)新藥物的重要工具。值得關(guān)注的是，2025年李興偉、肖紀(jì)超與李曉溪等人通過氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）引發(fā)的外球自由基-自由基偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了（雜）芳烴的C-H鍵直接硫亞胺化（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 38931–38941）。近期，劉心元、顧強(qiáng)帥、董哲與洪鑫團(tuán)隊(duì)也報(bào)道了通過對(duì)映選擇性SH2自由基偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)烷基鹵化物與次磺酰胺的不對(duì)稱偶聯(lián)（Nat. Chem.2025, https://doi.org/10.1038/s41557-025-01970-1。
）。

C(sp3)–H鍵廣泛存在于有機(jī)分子中，存在多個(gè)潛在反應(yīng)位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)其區(qū)域選擇性官能化一直是合成化學(xué)中的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。氮中心自由基介導(dǎo)的1,5-氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）能夠高效實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程C–H鍵的官能化，從而將惰性位置轉(zhuǎn)化為碳–碳或碳–雜原子鍵。盡管已有若干進(jìn)展，但對(duì)映選擇性遠(yuǎn)程官能化反應(yīng)在合成中仍面臨巨大挑戰(zhàn)。迄今為止，成功實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱遠(yuǎn)程官能化反應(yīng)類型仍屈指可數(shù)，例如氰基化、炔基化、烷基化及亞磺酰化等。其中，對(duì)映選擇性C(sp3)–H硫亞胺化因涉及立體硫中心的構(gòu)建而更具難度，目前尚未見報(bào)道，亟待開發(fā)。

圖2前沿

結(jié)果與討論

作者以次磺酰胺（1a）與N-氟苯酰胺（2a）模型底物進(jìn)行條件篩選，經(jīng)過大量的條件嘗試，發(fā)現(xiàn)以Cu(OTf)2為催化劑、手性雙噁唑啉L10作為配體，以DBU為堿、乙酸乙酯為溶劑，室溫下可以高效實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端C(sp3)?H的不對(duì)稱硫亞胺化。

在獲得最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行探索（圖3）。使用N-氟苯酰胺（2a）作為偶聯(lián)組分對(duì)次磺酰胺進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)S-芳環(huán)上帶有給電子（OMe, tBu）、吸電子（F, Cl, Br, CF?）以及雜環(huán)（噻吩）取代基的底物均兼容，以高產(chǎn)率（46-91%）和高ee值（91-98%）得到產(chǎn)物3-21。S-烷基磺酰胺也能順利反應(yīng)得到產(chǎn)物22。改變次磺酰胺中的N-酰基進(jìn)一步驗(yàn)證了該部分中芳基、烷基、三氟甲基、環(huán)丙基等不同N-保護(hù)基均可適用（23-29, 89-97% ee）。N-氟代酰胺的芳環(huán)：苯環(huán)上不同位置、不同電性取代（包括位阻較大的2,6-二取代）的底物都能順利轉(zhuǎn)化（30-43, 46-87% yield, 86-98% ee）。該策略可成功應(yīng)用于復(fù)雜分子如吉非羅齊、雌酮、恩格列凈合成中間體、D-呋喃葡萄糖的衍生化（44-47），證明了其在藥物化學(xué)中用于分子修飾的強(qiáng)大潛力。

圖3不對(duì)稱遠(yuǎn)程C (sp3)-H鍵硫亞胺化反應(yīng)

C-C鍵斷裂實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程手性硫亞胺構(gòu)建

將條件稍作調(diào)整（堿換為MTBD，溶劑換為二氧六環(huán)），該體系成功拓展至環(huán)丁酮肟酯底物，通過氮自由基引發(fā)的β-C-C鍵斷裂生成氰基烷基自由基，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程不對(duì)稱硫亞胺化（圖4）。各類次磺酰胺底物同樣適用，以良好至優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物49-73。苯并環(huán)丁酮肟酯同樣可順利發(fā)生反應(yīng)，以優(yōu)異的區(qū)域選擇性生成產(chǎn)物 74。值得注意的是，該反應(yīng)體系對(duì)可生成仲烷基自由基的環(huán)丁酮肟酯也具有良好的兼容性，能以良好的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物 75，但其非對(duì)映異構(gòu)體比例較低，僅為 1.5:1。此外，該反應(yīng)還成功拓展至天然產(chǎn)物的后期官能化修飾（78–81）。

圖4C-C鍵斷裂構(gòu)建遠(yuǎn)程手性硫亞胺

機(jī)理驗(yàn)證與理論計(jì)算

為闡明反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算（圖5, 6）。加入自由基捕獲劑BHT后，目標(biāo)硫亞胺產(chǎn)物被完全抑制，并檢測(cè)到自由基偶聯(lián)副產(chǎn)物93和94，證實(shí)了烷基自由基的生成與參與。動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)：使用氘代底物測(cè)得KIE = 4.8，表明1,5-HAT過程可能是決速步驟。Hammett分析：對(duì)磺酰胺S-芳基進(jìn)行取代基效應(yīng)研究，得到負(fù)的ρ值（-0.59和-0.26），表明富電子的磺酰胺更有利于單電子轉(zhuǎn)移（SET）步驟。密度泛函理論計(jì)算：計(jì)算表明，兩種非對(duì)映異構(gòu)的Cu(II)關(guān)鍵中間體int-C和int-C’能量差極小（0.5 kcal/mol），且相互轉(zhuǎn)化能壘較低（14.6 kcal/mol），說明此階段并非對(duì)映體決定步驟。對(duì)還原消除過渡態(tài)的計(jì)算發(fā)現(xiàn)，生成(R)-產(chǎn)物的過渡態(tài)R-TS-II比生成(S)-產(chǎn)物的S-TS-II能量低約2.6 kcal/mol。根據(jù)玻爾茲曼分布，計(jì)算出的理論ee值為97.7%，與實(shí)驗(yàn)值（90%）吻合。

基于上述實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算，作者提出了可能得反應(yīng)機(jī)理：首先，一價(jià)銅催化劑A通過還原或歧化反應(yīng)原位生成。隨后，次磺酰胺1在堿的作用下和一價(jià)銅A經(jīng)硫 (II)/ 硫 (IV) 互變異構(gòu)-配位作用，形成銅-硫亞胺物B。接著，中間體B與N-氟苯甲酰胺2或環(huán)丁酮肟酯 48 發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原，生成二價(jià)銅中間體C，同時(shí)產(chǎn)生氮中心自由基D。該自由基經(jīng)分子內(nèi) 1,5 - 氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）或β-C消除反應(yīng)，生成烷基自由基E。新生成的烷基自由基E隨即被二價(jià)銅中間體C捕獲，形成手性三價(jià)銅絡(luò)合物F；經(jīng)還原消除得到手性硫亞胺產(chǎn)物G。已知一價(jià)銅/手性雙噁唑啉催化體系可促進(jìn)三價(jià)銅物種的還原消除反應(yīng)，因此該反應(yīng)路徑的合理性更高。不過，自由基SH2型取代反應(yīng)機(jī)理也無法被完全排除。

圖5機(jī)理實(shí)驗(yàn)

圖6機(jī)理預(yù)測(cè)與理論計(jì)算

結(jié)論

本研究首次實(shí)現(xiàn)了銅催化的、氮中心自由基介導(dǎo)的對(duì)映選擇性遠(yuǎn)程C-H和C-C硫亞胺化，開辟了自由基不對(duì)稱硫化學(xué)的新領(lǐng)域。利用配位飽和但電子不飽和的17電子Cu(II)自由基中間體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)高活性烷基自由基的精確立體控制，深化了對(duì)銅催化自由基接力機(jī)制的理解。反應(yīng)條件溫和、底物范圍極其廣泛、官能團(tuán)兼容性好、對(duì)映選擇性高，為快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的手性硫亞胺庫(kù)提供了強(qiáng)大工具。這一成果最近發(fā)表在CCS Chemistry上，李興偉教授、肖紀(jì)超副教授以及鄭光范教授為該論文的通訊作者，研究生危斌為該論文的第一作者。

文獻(xiàn)詳情：

Copper-Catalyzed Asymmetric Sulfilimination of Diverse Radical Precursors via Nitrogen-Centered Radical-Enabled C–H and C–C Cleavage

Bin Wei, Jiangtao Wang, Lihan Zhu, Xiao-Xi Li, Kehan Jiao, Jichao Xiao*, Guangfan Zheng*, Xingwei Li*

CCS Chem.

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506960

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