克服肝癌免疫治療耐藥性！中山大學附屬第五醫院發文：有前景的肝癌治療新策略

【導讀】在肝細胞癌（HCC）腫瘤微環境（TME）中高水平的M2巨噬細胞與對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的不良反應相關。

12月14日，中山大學附屬第五醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Fibrates Inhibit PLTP-induced M2 Macrophage Infiltration and Increase the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma to ICIs”，本研究通過生物信息學、臨床病理學分析、蛋白質組學、生化及細胞實驗等手段，全面探究了磷脂轉運蛋白（PLTP）在驅動 M2 巨噬細胞極化中的作用。此外，還在多種動物模型中驗證了增強免疫檢查點抑制劑（ICIs）敏感性的策略。結果表明，高 M2 巨噬細胞浸潤可獨立預測 ICIs 治療效果不佳，且肝細胞癌（HCC）中 PLTP 過表達可促進 M2 巨噬細胞極化。在體內實驗中，GMB-475 減少了 M2 巨噬細胞浸潤并抑制腫瘤生長。這些發現強調了磷脂轉運蛋白（PLTP）通過依賴于 AURKA 的 NF-κB 激活在 M2 巨噬細胞極化中起關鍵介導作用。使用抑制劑 GMB-475 或貝特類藥物靶向 PLTP 可能會提高免疫檢查點抑制劑（ICIs）的療效，為肝細胞癌（HCC）提供了一種有前景的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513257

免疫檢查點抑制劑治晚期肝細胞癌：成效與局限

01

肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌類型，也是全球范圍內的重大健康問題。侖伐替尼、索拉非尼和化療在延長晚期肝細胞癌患者的總生存期（OS）方面效果有限。免疫檢查點抑制劑（ICIs），包括抗 PD-1/PD-L1 和細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA4）單克隆抗體，能激活免疫系統有效清除腫瘤細胞，在治療多種腫瘤方面展現出良好前景。基于 IMbrave150 和 ORIENT-32 臨床試驗的結果，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗以及信迪利單抗聯合貝伐珠單抗與傳統的索拉非尼單藥治療相比，顯著延長了晚期肝細胞癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。它們被（NCCN）指南推薦為一線治療選擇。然而，總體緩解率（ORR）仍然較低，大多數患者在初始治療獲益后仍面臨疾病進展的風險。因此，免疫檢查點抑制劑在晚期肝細胞癌患者中的療效受到原發性和繼發性耐藥發展的阻礙。

非諾貝特可逆轉磷脂轉運蛋白對抗 PD-1 單克隆抗體治療的抑制作用

02

病理分析進一步證實，非諾貝特酸增強了 aPD-1 的抗腫瘤活性。抗 PD-1 單藥治療在 NC（c 組）小鼠中有效抑制了腫瘤生長，但在 PLTP 過表達（d 組）腫瘤中效果有限。尤其是，非諾貝特酸與 aPD-1 的聯合使用顯著抑制了 NC（e 組）和 PLTP（f 組）兩組的腫瘤生長，在實驗結束時兩組的腫瘤負荷無顯著差異，表明非諾貝特酸逆轉了 PLTP 驅動的免疫治療耐藥性。亞組分析進一步支持了這些發現。在 NC 組中，aPD-1 單藥治療導致腫瘤明顯縮小，加入非諾貝特酸后效果進一步增強，部分腫瘤完全消退。相比之下，在 PLTP 組中，聯合治療組的腫瘤明顯小于抗 PD-1 單藥治療組，這表明僅使用 PD-1 阻斷劑對 PLTP 過表達的腫瘤療效有限，而非諾貝特酸可能增強免疫檢查點抑制劑的反應性。生存分析結果一致表明，聯合治療（e 組和 f 組）顯著延長了原位肝癌荷瘤小鼠的總生存期，優于抗 PD-1（c 組和 d 組）或 IgG 單藥治療（a 組和 b 組）。免疫組化分析顯示，與單獨使用抗 PD-1 治療相比，非諾貝特酸聯合抗 PD-1 顯著減少了 CD163+ 和 CD206+ 巨噬細胞（M2 型）的浸潤，并增加了腫瘤浸潤性細胞毒性 CD8+ T 細胞的浸潤。

研究結果表明，非諾貝特能夠逆轉磷脂轉運蛋白（PLTP）在肝細胞癌（HCC）免疫治療中的抑制作用。總體而言，這些發現表明非諾貝特有可能克服 PLTP 對 aPD-1 治療效果的負面影響。這為改善肝細胞癌免疫治療的效果開辟了一條有前景的道路。

機制示意圖

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513257

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