Cell Genomics |?黃海亮等發現囊性纖維化易感突變竟能“反向保護”腸道

炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一類以慢性腸道炎癥為特征的復雜疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎兩大主要類型。其病因至今仍未完全明確，但遺傳因素被視為重要驅動力。隨著高通量測序技術的迅速發展，人類對IBD遺傳機制的理解不斷深化，超過200個與IBD相關的基因位點已相繼被發現。

與此同時，囊性纖維化（Cystic Fibrosis，CF）作為一種由CFTR基因突變引起的常染色體隱性致命性疾病，其致病性突變通常導致氯離子通道功能缺失，進而影響肺部與胃腸道黏液分泌。令人關注的是，早期研究曾提示部分CFTR功能缺失突變可能降低IBD風險，但由于樣本量有限、不同研究結論相互矛盾，這一假設始終未能得到確切證實。

近日， 美國Broad研究所黃海亮、Mark J. Daly和英國Wellcome Sanger Institute的Carl A. Anderson合作在Cell Genomics上發表了文章Cystic fibrosis risk variants confer protection against inflammatory bowel disease，通過對23萬名研究對象的外顯子測序數據分析發現引發囊性纖維化的CFTR致病突變，竟然在雜合狀態下對IBD具有顯著保護作用。這一發現不僅顛覆了人們對CFTR功能的傳統理解，也為開發全新靶向IBD治療策略開辟了可能性。

首先，研究團隊將分析重點放在最常見的囊性纖維化致病突變——CFTR基因的deltaF508缺失上。在超過10萬名歐洲祖源受試者的發現隊列中，這一突變的雜合攜帶者在炎癥性腸病中的發病風險顯著降低。統計數據顯示，deltaF508攜帶者發生IBD的風險下降約18%，對克羅恩病的保護作用更為突出，對潰瘍性結腸炎也呈現一定程度的保護效應。更重要的是，研究者將潛在的囊性纖維化患者（即雙等位突變者）全部剔除，從而確保所觀察到的保護效應真實來自雜合狀態，而非疾病狀態本身的混雜。

接下來，為進一步驗證這一趨勢是否具有普遍性，研究團隊將分析范圍擴大到臨床數據庫CFTR2所收錄的全部可致囊性纖維化的功能缺失突變。結果顯示，共141種CF致病性變異在整體上均表現出穩定的保護作用，使IBD風險降低約15%。這一發現分別在Broad研究所與Sanger研究所的獨立隊列中得到高度一致的復制支持，并且對克羅恩病與潰瘍性結腸炎兩種亞型均具有顯著影響。與此相反，那些不會導致囊性纖維化的普通變異則沒有表現出任何保護跡象，為研究結論提供了強有力的對照。

其次，研究者從機制層面提出了這些突變可能發揮保護作用的多種假設。CFTR功能輕度下降可能會影響腸道黏液的水合狀態，使黏液層更加穩定，有助于阻隔細菌與刺激物侵入腸上皮，從而減輕炎癥反應。此外，功能部分受抑的上皮細胞在面對免疫刺激或氧化應激時可能表現出更溫和的反應，避免過度炎癥。“BEST4+腸上皮細胞”等高度表達CFTR的特定細胞類型也可能受到影響，從而參與維持腸道內環境穩態。與此同時，CFTR突變還可能通過調節離子通道或改變腸道微生物群的組成，間接減少腸黏膜損傷。

最后，本研究也揭示了精準突變注釋在遺傳學分析中至關重要的作用。作為對比，研究團隊將臨床注釋體系與當下先進的人工智能突變預測模型AlphaMissense進行比較，發現盡管AI工具在大規模預測上具有優勢，但其特異性仍明顯不足。許多被AI預測為“可能致病”的變異實際上與CFTR功能無關，使其在基因負荷分析中的表現遠弱于基于臨床證據的CFTR2注釋。這一結果不僅強調了臨床數據庫的重要性，也提示未來亟需開發更高精度的變異功能預測工具，以更準確地闡明罕見變異對疾病風險的影響。

總之，該研究 以遺傳學證據證實，囊性纖維化的致病性CFTR突變在雜合狀態下能夠顯著降低炎癥性腸病風險，為理解IBD的發病機制提供了全新的生物學視角。研究不僅揭示了CFTR功能輕度下降可能帶來的保護效應，也為未來開發組織特異性的CFTR調控藥物提供了新的思路。同時，本研究強調了臨床突變注釋在遺傳學研究中的不可替代價值，并提示提升AI預測工具的準確性仍是基因功能研究的重要方向。隨著機制研究的深入，這一發現有望推動IBD治療策略的創新，為全球患者帶來新的希望。

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00327-1

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