為什么勇敢面對恐懼能改善情緒？Morilak團隊揭示前額葉可塑性抗抑郁機制

2025年12月12日，美國德克薩斯大學David A. Morilak在Molecular Psychiatry發表：Antidepressant-like effects of extinction learning as an animal model of behavioral therapy，揭示了作為行為療法動物模型的消退學習所表現出的抗抑郁樣效應。

基于暴露的行為療法是治療創傷后應激障礙（PTSD）最有效的方法，也能緩解抑郁癥狀，但其抗抑郁作用的神經機制尚不清楚。本實驗室利用恐懼消退作為大鼠暴露療法模型，研究其在慢性應激條件下的治療機制。研究發現，消退學習可減少強迫游泳實驗中的不動時間，并恢復慢性應激導致的蔗糖偏好下降。化學遺傳學抑制腹內側前額葉皮層（vmPFC）錐體神經元活動可阻斷這些抗抑郁樣效應。此外，消退學習增強了MDT向mPFC投射通路的光遺傳誘導長時程增強（LTP），提示vmPFC中活動依賴的突觸可塑性在介導其抗抑郁作用中起關鍵作用。

圖二 消退學習在強迫游泳實驗中的抗抑郁作用

強迫游泳實驗（FST）具有預測效度，可用于檢測潛在的抗抑郁療效。在正式測試前，無論是否接受過游泳暴露，各組大鼠在恐懼消退表現上沒有明顯差別；雄性和雌性之間也沒有顯著差異。此外，性別與游泳暴露之間、以及聲音刺激、性別和游泳暴露三者之間均不存在交互作用。

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結果：

在5分鐘的強迫游泳測試中，與只接受聲音刺激的對照組相比，接受過消退訓練的大鼠不動時間明顯更少。總體來看，雌性大鼠的不動時間普遍低于雄性，但消退訓練在兩種性別中都能顯著減少不動時間。為排除單純恐懼條件化本身對測試結果的影響，作者還分析了預測試前5分鐘的不動時間，發現僅聽聲音的對照組和經歷過恐懼條件化的大鼠之間沒有差別。另外，和抗抑郁藥類似，如果消退訓練是在預游泳前24小時進行的，則對正式測試中的不動時間沒有明顯影響，說明其作用需要在較短時間內發揮作用。此外，消退訓練并不影響大鼠的一般活動能力，各組在曠場中的移動距離相當。為了檢驗這種抗抑郁樣效應能持續多久，研究還在消退訓練后第7天進行了測試。結果發現，消退組的不動時間仍顯著低于聲音對照組，且這種效果在雄性和雌性中都存在（雌性整體不動時間仍較少）。綜上所述，恐懼消退學習能在強迫游泳實驗中產生類似抗抑郁的效果，而且這種效果至少可以持續一周。

圖二 消退學習對CUS所致快感缺失的影響

本研究采用蔗糖偏好降低作為快感缺失模型，評估消退學習對慢性不可預知應激（CUS）所致獎賞功能減退的影響。由于雄性和雌性大鼠對CUS的敏感性不同，分別在恐懼條件化后第15天（雄性）和第22天（雌性）進行消退訓練。

結果：

非應激（NS）組與CUS組、以及不同性別之間在消退表現上無顯著差異，且性別與應激、聲音刺激三者之間均無交互作用，與既往研究一致。在非應激大鼠中，僅接受聲音刺激的對照組與消退組的蔗糖偏好無差別。整體分析顯示，處理因素主效應顯著，而性別主效應不顯著。事后檢驗表明，CUS顯著降低蔗糖偏好，而消退訓練可有效逆轉這一效應。進一步進行性別分析發現：雄性CUS顯著降低蔗糖偏好，消退訓練完全逆轉該效應；雌性CUS同樣導致偏好下降。

圖三 vmPFC的活動對于消退學習所產生的抗抑郁效應是必需的

為探究消退學習的抗抑郁樣效應是否依賴于vmPFC的激活，作者在CUS大鼠完成消退訓練后檢測了Fos表達，發現消退顯著增加了vmPFC中的Fos陽性信號，且該效應在雄性和雌性中均存在。為進一步驗證vmPFC的作用，研究在消退過程中特異性抑制vmPFC錐體神經元活性（病毒靶向注射至vmPFC），結果顯示該操作不影響恐懼條件化或消退學習本身。在消退后24小時進行的蔗糖偏好測試中，處理方式和應激狀態均有顯著主效應，并存在顯著交互作用；性別主效應顯著（雌性整體蔗糖偏好更高），但性別與應激、處理方式之間均無交互作用。在GFP對照組中，CUS顯著降低蔗糖偏好，而消退可有效逆轉該效應；但若在消退期間抑制vmPFC神經元活動，則完全阻斷這一改善作用。分性別分析顯示，無論雄性還是雌性，消退均能緩解CUS引起的快感缺失，而該效應在vmPFC被抑制時消失。這些結果表明，消退訓練通過激活vmPFC錐體神經元發揮抗抑郁樣作用，且該機制在兩性中均成立。

總之，本研究證實消退學習具有明確的抗抑郁樣效應：既能減少強迫游泳實驗中的不動時間，又能逆轉慢性不可預知應激引起的蔗糖偏好下降。該結果支持將恐懼消退作為暴露療法的嚙齒類模型，并揭示其通過增強vmPFC的適應性可塑性發揮作用，機制上與快速抗抑郁藥物相似。這一發現不僅為暴露療法改善抑郁癥狀（尤其在PTSD共病抑郁中）提供了神經生物學依據，也為優化和增強此類心理干預的療效指明了潛在靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03380-8

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