“沉默殺手“破壞約8億人的腎臟！多種創(chuàng)新療法正打破困局，讓患者重獲健康新希望

編者按：慢性腎病是一類涵蓋多種病因的疾病，與糖尿病、高血壓等有著緊密聯(lián)系。但由于早期癥狀不明顯，患者確診后一度只能依賴長(zhǎng)期透析。近些年，一系列創(chuàng)新療法的出現(xiàn)打破了這一局面，讓許多慢性腎病患者延緩甚至避免透析，提升生活質(zhì)量。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括慢性腎病在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

無(wú)聲蔓延的“沉默殺手”

腎臟疾病長(zhǎng)期位居全球十大死因之列，其中慢性腎病（CKD）的危害尤為深遠(yuǎn)。根據(jù)《柳葉刀》雜志2025年的一項(xiàng)慢性腎病疾病負(fù)擔(dān)分析文獻(xiàn)，全球約有8億人會(huì)受到慢性腎病影響，患者規(guī)模幾乎是糖尿病的兩倍，已成為不可忽視的公共健康負(fù)擔(dān)。

慢性腎病并非一種單一疾病，而是一個(gè)涵蓋多種病因的統(tǒng)稱。只要是各種原因造成的腎臟結(jié)構(gòu)或功能受損，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，均可被診斷為慢性腎病。從病因構(gòu)成上看，糖尿病相關(guān)腎病約占一半，高血壓所致腎損傷約占25%；其余病例主要與原發(fā)性腎臟疾病有關(guān)，其中IgA腎病最為常見(jiàn)。

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慢性腎病在早期往往缺乏典型癥狀，許多患者直到病情進(jìn)入晚期才被確診。此時(shí)，患者只能依賴長(zhǎng)期透析，甚至腎移植來(lái)維持生命。因此，慢性腎病也被稱為潛伏在體內(nèi)的“沉默殺手”。

長(zhǎng)期以來(lái)，慢性腎病患者的治療選擇十分有限。但經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)界數(shù)十年的持續(xù)探索，這一困境正在逐步被打破。一系列創(chuàng)新治療策略正在顯著延緩疾病進(jìn)展，使越來(lái)越多患者在不依賴透析的情況下，延長(zhǎng)生存時(shí)間并提高生存質(zhì)量。

奠定第一塊治療基石

在慢性腎病治療的探索歷程中，一項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是找到了它與高血壓之間的“共病關(guān)系”。流行病學(xué)研究顯示，高血壓是慢性腎病最重要的致病因素之一，約四分之一的腎損傷可歸因于高血壓；反過(guò)來(lái)，在高血壓人群中，約五分之一同時(shí)合并慢性腎病，二者高度共存且相互影響。

從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，長(zhǎng)期高血壓會(huì)持續(xù)損傷腎臟血管，削弱腎臟清除代謝廢物和多余水分的能力。腎功能受損又會(huì)進(jìn)一步過(guò)度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）——這一調(diào)節(jié)系統(tǒng)在血壓和水鹽平衡調(diào)控中至關(guān)重要。因此如果能夠有效控制血壓、抑制RAS通路，或許就能降低腎小球內(nèi)壓力，從而減緩腎臟損傷進(jìn)展。

事實(shí)上，針對(duì)RAS關(guān)鍵環(huán)節(jié)開(kāi)發(fā)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），早已被廣泛用于高血壓治療。但它們是否同樣能夠保護(hù)腎臟？

直到上世紀(jì)90年代初，這個(gè)問(wèn)題才在臨床試驗(yàn)中得到明確答案。

1993年的一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，ACEi藥物Capoten（captopril，卡托普利）能夠顯著延緩糖尿病性慢性腎病患者的腎功能惡化，使因腎病導(dǎo)致死亡、需要透析或腎移植的風(fēng)險(xiǎn)降低約50%。次年，卡托普利即獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療糖尿病性慢性腎病。

進(jìn)入21世紀(jì)后， Avapro（irbesartan，厄貝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非馬沙坦）等ARB類藥物也相繼被證實(shí)能夠延緩慢性腎病進(jìn)展，并先后獲得FDA批準(zhǔn)。此后，ACEi或ARB治療逐漸成為慢性腎病治療的基礎(chǔ)方案，幫助患者推遲甚至避免透析治療。

抑制纖維化的策略

ACEi和ARB聯(lián)合用藥在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)顯著改善了慢性腎病的治療格局，但它們?nèi)噪y以從根本上阻止終末期腎病的到來(lái)。基于更多治療需求，腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的另一位關(guān)鍵角色——醛固酮（aldosterone）逐漸進(jìn)入研究者視野。

醛固酮通過(guò)與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合，促進(jìn)腎臟排鉀、重吸收鈉，從而增加血容量、升高血壓；與此同時(shí)，它還會(huì)刺激成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積。研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮水平過(guò)高可誘發(fā)心臟、腎臟等多個(gè)器官的纖維化病變，而纖維化正是慢性腎病晚期的核心病理變化之一。研究者推斷，阻斷醛固酮與MR的結(jié)合，就能抑制纖維化過(guò)程從而延緩慢性腎病的進(jìn)展。

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早在20世紀(jì)50年代，研究人員從結(jié)構(gòu)類似醛固酮的甾體類化合物中篩選出了首個(gè)MR拮抗劑——Aldactone（spironolactone，螺內(nèi)酯）。1960年，螺內(nèi)酯成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的MR拮抗劑，用于治療水腫、原發(fā)性醛固酮增多癥及原發(fā)性高血壓。

1987年，MR受體的cDNA序列被成功克隆，尋找非甾體類MR拮抗劑從此成為可能。進(jìn)入21世紀(jì)，多家制藥公司陸續(xù)布局非甾體類MR拮抗劑研發(fā)，并將慢性腎病作為重要適應(yīng)癥之一。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)用于治療2型糖尿病伴慢性腎病的非甾體類MR拮抗劑。臨床試驗(yàn)顯示，非奈利酮可將腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)降低約20%。基于抗纖維化這一全新機(jī)制的治療方案，也開(kāi)始走進(jìn)了慢性腎病的臨床治療中。

SGLT2抑制劑來(lái)到聚光燈下

除了高血壓，糖尿病也與慢性腎病具有緊密聯(lián)系，約三分之一的糖尿病患者同時(shí)合并慢性腎病。令人意想不到的是，原本僅被定位為降糖藥物的SGLT2抑制劑，近年來(lái)卻“跨界”成為慢性腎病治療領(lǐng)域的中堅(jiān)力量。

在多項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者的臨床研究中，SGLT2抑制劑不僅未損害腎臟，反而顯著降低了因心力衰竭、心血管事件或腎臟原因?qū)е碌淖≡汉退劳鲲L(fēng)險(xiǎn)。這一“意外收獲”促使學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界開(kāi)始專門設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)腎臟結(jié)局的影響。

2014年，大型國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)CREDENCE正式啟動(dòng)，研究對(duì)象為合并慢性腎病的2型糖尿病患者，旨在評(píng)估SGLT2抑制劑Invokana（canagliflozin，卡格列凈）是否能夠減緩腎病進(jìn)展。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，卡格列凈使復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)（包括血清肌酐翻倍、終末期腎病、腎死亡或心血管死亡）降低了30%。

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2019年，卡格列凈獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療糖尿病性慢性腎病，成為近20年來(lái)首個(gè)被證實(shí)可延緩此類患者腎病進(jìn)展的新治療方案。后續(xù)分析還顯示，卡格列凈有望將患者進(jìn)展至終末期腎病和需要透析的時(shí)間推遲約15年。

隨著證據(jù)不斷積累，部分腎科專家提出了另一個(gè)設(shè)想：對(duì)于沒(méi)有2型糖尿病的慢性腎病患者，SGLT2抑制劑是否同樣具有腎臟保護(hù)作用？

2020年，另一項(xiàng)大型試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表：無(wú)論是否合并糖尿病，阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin，達(dá)格列凈）均可顯著延緩慢性腎病進(jìn)展。與安慰劑相比，達(dá)格列凈使腎功能惡化、終末期腎病發(fā)生以及心血管或腎死亡的綜合風(fēng)險(xiǎn)降低了39%。達(dá)格列凈于2021年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性腎病。

2023年，Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）也獲FDA批準(zhǔn)，成為第三個(gè)適用于慢性腎病的SGLT2抑制劑。在關(guān)鍵性研究中，恩格列凈將腎臟疾病進(jìn)展或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了28%，同時(shí)使住院風(fēng)險(xiǎn)下降14%。新聞稿指出，這是首個(gè)在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示可降低慢性腎病患者住院風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑。

正是基于這一系列重磅證據(jù)，SGLT2抑制劑從“降糖藥物”成功轉(zhuǎn)型為“腎臟保護(hù)藥物”，這也是慢性腎病領(lǐng)域的重要治療突破。

IgA腎病也迎來(lái)治療策略

與糖尿病性或高血壓性腎病相對(duì)緩慢的進(jìn)展不同，IgA腎病更為嚴(yán)重，約30%的患者在確診10年內(nèi)即進(jìn)展為終末期腎病。長(zhǎng)期以來(lái)，其治療主要沿用ACEi、ARB及糖皮質(zhì)激素等“通用方案”，但療效較為有限，精準(zhǔn)治療的需求尤為迫切。

2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款用于IgA腎病的非免疫抑制療法Filspari（sparsentan，司帕生坦），該藥物能靶向內(nèi)皮素通路，恢復(fù)患者健康血管內(nèi)皮功能。在3期臨床試驗(yàn)中，其蛋白尿降幅達(dá)49.8%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的15.1%。2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）獲得FDA加速批準(zhǔn)，成為首個(gè)專門獲批用于降低IgA腎病蛋白尿的ETA受體拮抗劑，可與RAS抑制劑及SGLT2抑制劑聯(lián)用，進(jìn)一步拓展了治療選擇。

除內(nèi)皮素通路外，補(bǔ)體通路同樣是IgA腎病的重要致病機(jī)制。2024年，靶向補(bǔ)體的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）獲FDA批準(zhǔn)用于IgA腎病治療，臨床試驗(yàn)中可使患者9個(gè)月蛋白尿減少44%。該藥隨后于2025年3月獲批用于C3腎小球病；同年7月，另一款補(bǔ)體靶向藥Empaveli（pegcetacoplan）也獲批用于C3腎小球病和膜增生性腎小球腎炎。

至此，IgA腎病患者迎來(lái)了精準(zhǔn)靶向治療。

助力慢性腎病新藥研發(fā)

慢性腎病曾長(zhǎng)期是一種缺乏有效干預(yù)的“沉默殺手”。在科學(xué)家堅(jiān)持不懈的探索下，從早期的ACEi藥物，到如今的SGLT2抑制劑以及靶向療法，這些創(chuàng)新療法在不斷延長(zhǎng)慢性腎病患者的健康壽命。

如今，還有一些治療慢性腎病的新藥在進(jìn)入臨床實(shí)踐，致力于在未來(lái)為患者提供更多治療選擇。

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作為全球生物醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長(zhǎng)期以來(lái)也在為此類疾病新療法的開(kāi)發(fā)提供各種服務(wù)，通過(guò)一體化、端到端的CRDMO業(yè)務(wù)模式，從早期藥物發(fā)現(xiàn)和研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到生產(chǎn)（M）都能為合作伙伴提供支持，助力更多創(chuàng)新療法造福病患。

例如，藥明康德的腎病研究平臺(tái)能夠提供多種經(jīng)驗(yàn)證且具臨床相關(guān)性的腎病動(dòng)物模型、腎功能評(píng)估、組織病理學(xué)分析、分子生物學(xué)檢測(cè)及電鏡觀察等一系列服務(wù)，助力開(kāi)發(fā)各種腎病治療藥物。

我們期待，未來(lái)將有更多療法突破瓶頸來(lái)到患者身邊，進(jìn)一步幫助患者延緩甚至阻止疾病進(jìn)程，讓他們獲得更長(zhǎng)的健康人生。

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