Nat Cell Biol?|?DNA斷裂因子B抑制干擾素信號，驅動癌癥持留細胞再生與耐藥

撰文 | 水王星

靶向癌基因治療（如 BRAF、EGFR 抑制劑）雖能實現深度應答，但獲得性耐藥仍是臨床治療的主要瓶頸。腫瘤的持續進化和多重耐藥機制并存，讓耐藥后的治療愈發復雜。相比耐藥發生后再干預，抑制耐藥啟動的適應性過程可能更具優勢，但這些過程的分子機制長期未被闡明。癌癥持留細胞（persister cells）是腫瘤中少量能在靶向治療壓力下存活的細胞，它們處于靜息狀態，卻能在治療中逐漸再生為耐藥克隆（DTEP細胞），成為腫瘤復發的 “種子”。那么這些細胞如何逃脫治療壓力誘導的生長停滯？

近日，加州大學圣地亞哥分校Matthew J. Hangauer團隊在Nature Cell Biology發表題為DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth的研究文章，揭示了亞致死凋亡應激激活DNA斷裂因子B（DFFB），通過 ATF3 抑制干擾素刺激基因（ISG）表達，幫助持留細胞擺脫生長停滯，為癌癥耐藥的早期干預提供了新靶點。

研究團隊首先建立了多種癌癥持留細胞模型（黑色素瘤 A375、肺癌 PC9、乳腺癌 BT474），發現這些細胞在靶向治療壓力下會經歷慢性亞致死凋亡應激：表現為部分細胞色素 c 釋放、線粒體電位喪失，以及凋亡執行caspases的部分激活，但并未走向完全凋亡。

進一步研究揭示，靶向治療后癌癥持留細胞經歷的亞致死凋亡應激并非單純的被動損傷，而是其實現再生的“必要條件”。這一主動適應過程通過精準的分子通路調控，最終推動持留細胞突破生長限制。具體而言，靶向藥物誘導的亞致死凋亡信號會首先激活胱天蛋白酶（caspase），而被激活的caspase進一步觸發DNA內切酶DFFB（又稱胱天蛋白酶激活核酸酶，CAD），促使DFFB發揮核酸酶活性：一方面誘導持留細胞發生DNA損傷，另一方面通過損傷相關應激反應促進基因突變，為細胞適應藥物環境埋下基礎。

這一過程中，DFFB 介導的DNA損傷扮演著關鍵“信號樞紐”角色：它會特異性激活應激反應因子ATF3，而ATF3則通過直接結合并拮抗激活蛋白1（AP1）轉錄因子復合體，顯著抑制 AP1介導的干擾素刺激基因（ISG）表達。值得注意的是，ISG 的高表達本是持留細胞生長的 “天然剎車”。由于亞致死凋亡應激導致線粒體核酸暴露到細胞質，持留細胞會激活內源性 I 型干擾素信號，進而驅動 ISG 高表達以抑制細胞生長；而DFFB-ATF3通路通過下調ISG表達，恰好解除了這一生長抑制，為持留細胞再生為藥物耐受擴張性持留細胞（DTEP）克隆掃清障礙。

一系列功能驗證實驗進一步證實了該通路的核心作用：通過CRISPR技術敲除DFFB，或在細胞中表達不可切割的DFFA（DFFB 的分子伴侶與抑制劑），均可完全阻斷持留細胞的DNA損傷；而僅向DFFB 敲除細胞重新表達具有核酸酶活性的野生型DFFB（而非核酸酶缺陷突變體），才能恢復DNA損傷表型，證明DFFB的核酸酶活性是DNA損傷的核心來源。同時，敲除ATF3會導致持留細胞中ISG持續高表達，最終使其喪失再生為DTEP克隆的能力，明確ATF3是ISG抑制的關鍵媒介。

體內實驗更直觀驗證了這一機制的生理意義：向小鼠皮下接種DFFB缺陷型與野生型A375黑色素瘤細胞后，給予靶向藥物（dabrafenib 聯合trametinib）治療，兩組腫瘤雖均能在初始階段縮小至最小體積，但野生型腫瘤會在后續治療中逐漸再生，而DFFB缺陷型腫瘤始終維持在退縮狀態，無法復發。這一結果直接證實，DFFB是靶向治療期間腫瘤復發的關鍵調控因子，也為通過阻斷DFFB-ATF3-ISG通路預防癌癥耐藥提供了體內證據支持。

該研究首次揭示了亞致死凋亡應激在癌癥耐藥中的“雙刃劍”作用: 它不僅不會殺死持留細胞，反而通過 DFFB 驅動其再生，為理解耐藥起源提供了全新視角。此外，該研究提供了一個新的可能的臨床靶點：DFFB作為非必需基因，在正常細胞中無活性（與 DFFA 結合），僅在腫瘤持留細胞的亞致死凋亡應激中被激活，是極具特異性的治療靶點。靶向DFFB可阻斷持留細胞再生，避免腫瘤復發，為靶向治療聯合干預提供了新方向。該機制在多種癌癥類型中保守，提示其具有廣譜應用潛力。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01810-x

制版人： 十一

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