J Clin Invest丨揭示UGT2B17以雄激素分解代謝酶非依賴形式促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展及其分子機制

雄激素剝奪治療是進(jìn)展期前列腺癌的首選治療方案，但是幾乎所有患者在治療12-18個月后最終進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌，此期患者預(yù)后差，也是臨床治療的難點和基礎(chǔ)研究的熱點。目前針對去勢抵抗性前列腺癌患者的臨床藥物主要為恩雜魯胺（雄激素受體拮抗劑）和醋酸阿比特龍（CYP17A1抑制劑），雖然上述藥物可提高患者生存率和生活質(zhì)量，但大多數(shù)患者最終會對上述藥物產(chǎn)生耐藥性，臨床上無有效治療手段。因此，全面了解去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生進(jìn)展的分子機制將有助于我們尋找新的治療靶點，并在此基礎(chǔ)上更好地服務(wù)于臨床治療。

近日，溫哥華前列腺中心董學(xué)森教授團隊聯(lián)合山東第一醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)院馮婷婷副教授在Journal Of Clinical Investigation期刊上發(fā)表了一篇題為Non-canonical functions of UGT2B17 promote castrate-resistant prostate cancer progression的研究論文。該論文發(fā)現(xiàn)了UGT2B17的新功能，揭示UGT2B17以雄激素分解代謝酶非依賴形式促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展，并對其作用機制進(jìn)行了研究，為前列腺癌的防治提供了新的潛在靶點和策略。

UGT2B17是 前列腺癌 細(xì)胞中主要的雄激素分解代謝酶，能快速清除雄激素，這表明 前列腺癌 細(xì)胞中UGT2B17表達(dá)的增加可以有效耗盡細(xì)胞內(nèi)的雄激素。 研究表明前列腺癌 細(xì)胞通過一種相互反饋機制調(diào)控UGT2B17的表達(dá)，抗雄激素治療上調(diào)UGT2B17表達(dá)，以加速雄激素從前列腺癌細(xì)胞中的清除 ， 相反， 雄激素 抑制UGT2B17的表達(dá)以維持細(xì)胞內(nèi)雄激素水平。理論上，對雄激素依賴性前列腺癌而言，抗雄激素治療后，UGT2B17上調(diào)能完全清除前列腺癌細(xì)胞中的雄激素，從而抑制去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展。然而與理論相悖的是，UGT2B17在去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞 、 組織以及耐藥細(xì)胞中顯著高表達(dá)。這提示我們，UGT2B17可能以雄激素分解代謝酶非依賴形式促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展。

首先，作者使用兩種免疫組化級抗體對前列腺癌組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，雖然兩種抗體所靶向的抗原不同，但都顯示出與原發(fā)性前列腺癌相比，UGT 2 B 17 在去勢抵抗性前列腺癌組織中的表達(dá)顯著升高。UGT2B17 的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性僅限于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，但是免疫組織化學(xué)染色、免疫熒光以及核漿分離試驗均證實UGT 2 B 17 定位于多個亞細(xì)胞區(qū)域，進(jìn)一步提示其可能具有非雄激素分解代謝相關(guān)功能。

為了深入了解UGT 2 B 17 是如何促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展的，作者進(jìn)行了Pull down聯(lián)合質(zhì)譜分析實驗，發(fā)現(xiàn)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞質(zhì)中的蛋白均可與其結(jié)合，進(jìn)一步 表明其參與的細(xì)胞過程超越了局限于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的雄激素分解代謝 功能。由于 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白的正確折疊對細(xì)胞存活至關(guān)重要 ，因此作者重點關(guān)注了與UGT 2 B 17 結(jié)合蛋白中參與“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)”的組分，并且這些組分與UGT 2B17 的結(jié)合不依賴于其雄激素分解代謝酶活性。 盡 管 UPR 激活通常促進(jìn)細(xì)胞存活，但過度激活會引發(fā)細(xì)胞周期停滯和凋亡，作為對不可逆損傷細(xì)胞的防御機制。 進(jìn)一步實驗證實，在 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，UGT2B17 通過抑制前列腺癌細(xì)胞中 PDI 的過度激活，使 PERK-CHOP 信號通路維持在促進(jìn)細(xì)胞存活的水平；而 UGT2B17 缺失會導(dǎo)致應(yīng)激條件下 PDI 過度激活，最終引發(fā) CHOP 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果表明，UGT 2 B 17 調(diào)控細(xì)胞周期/細(xì)胞分裂和DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。基于Src在DNA損傷修復(fù)以及在G 2 期檢查點停滯中的作用，作者檢測了 Src 是否介導(dǎo)了 UGT2B17 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。結(jié)果證實，U GT2B17通過 與 Src 相互作用 主要調(diào)節(jié)與有絲分裂和DNA損傷反應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄，使ATR和ATM激酶失活，從而繞過G2/M檢查點以加速細(xì)胞增殖 。

由于缺乏特異性抑制劑，直接靶向 UGT2B17 存在困難，且 UGT2B17 在肝臟和胃腸道中高表達(dá)。但靶向 UGT2B17 的非雄激素分解代謝活性，尤其是促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展的通路（如 Src 和 ATR），可能提供治療機會。體內(nèi)外實驗證實，在UGT 2 B 17 高表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞中聯(lián)合使用Src和ATR的抑制劑，能明顯抑制細(xì)胞增殖和小鼠腫瘤體積的生長。

通過以上研究結(jié)果，作者 揭示了 前列腺癌 利用UGT2B17逃逸治療的新型機制，并 突出 其作為晚期 前列腺癌 治療靶點的潛力。

溫哥華前列腺中心董學(xué)森教授和山東第一醫(yī)科大學(xué)馮婷婷副教授為該論文的通訊作者，馮婷婷和溫哥華前列腺中心謝寧研究員為該論文的第一作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41343245/

制版人：十一

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