你了解嗎？狂犬病疫苗的前世今生與未來展望

摘要：狂犬病是一種致命的人畜共患疾病，全球每年約有 5.9 萬人因感染狂犬病病毒死亡 。病毒獨特的生命周期和致病機制使得宿主免疫系統難以抵御 。接種疫苗是預防狂犬病的有效策略，包括暴露前和暴露后預防接種。然而，現有疫苗存在一些不足，如動物疫苗接種覆蓋率低、人用疫苗有免疫反應不完全等問題 。新型疫苗如基于Vero/二倍體細胞的純化凍干狂犬病疫苗和mRNA疫苗在動物研究和臨床試驗中展現出良好前景，有望提升狂犬病疫苗的有效性和安全性 。

一、狂犬病病毒感染

狂犬病病毒屬于彈狀病毒科狂犬病毒屬，是一種嗜神經性病毒，主要通過感染動物的咬傷、抓傷或舔舐破損皮膚、黏膜傳播，一旦病毒侵入中樞神經系統，死亡率幾乎為 100% 。

1.分子生物學：狂犬病病毒呈子彈狀或棒狀，其遺傳物質為單鏈負義 RNA，與核蛋白（N）結合形成核糖核蛋白復合物 。病毒基因組包含五個高度保守的基因，分別編碼核蛋白（N）、磷酸蛋白（P）、基質蛋白（M）、糖蛋白（G）和大結構蛋白（RNA 聚合酶，L） 。病毒的復制和轉錄在細胞質中的 Negri 小體中進行，Negri 小體是由病毒衣殼蛋白積累形成的嗜酸性包涵體，可作為狂犬病診斷的指標（原文 Figure 1，展示狂犬病病毒的結構，包括核蛋白、磷酸蛋白、基質蛋白、糖蛋白等的位置和作用，幫助讀者理解病毒結構）。

2.致病機制：病毒的糖蛋白（G）與宿主骨骼肌神經肌肉接頭處的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）結合，通過內吞途徑進入細胞 。進入細胞后，病毒經歷脫殼、轉錄、復制、組裝和釋放等過程 。病毒最初在骨骼肌或皮膚細胞中復制，隨后通過逆行軸突運輸感染神經元，最終侵入中樞神經系統，導致中樞神經元壞死和神經膠質細胞病變 。此外，病毒還會從中樞神經系統擴散到其他器官，尤其是唾液腺，從而通過唾液傳播給其他個體 。在感染過程中，病毒的 P 蛋白可作為干擾素拮抗劑，降低宿主的先天免疫力 。同時，免疫系統在病毒侵入中樞神經系統后才被激活，但病毒如何在周圍組織中逃避免疫監視仍不明確 。

3.癥狀表現：狂犬病的癥狀可分為三個階段 。潛伏期通常為 1 - 3 個月，長短取決于咬傷部位、患者免疫反應和病毒數量等因素 。前驅期癥狀包括發熱、疲勞、頭痛、傷口處刺痛、麻木等，持續 2 - 10 天 。進入神經系統癥狀期（興奮期或麻痹期），興奮型狂犬病患者會出現極度躁動、恐水、恐風、吞咽困難等癥狀；麻痹型狂犬病患者則表現為肌肉無力、逐漸麻痹，最終昏迷死亡 。

4.宿主、儲存宿主和傳播媒介：狂犬病病毒的宿主包括所有哺乳動物，常見的有狗、貓、家畜以及蝙蝠、浣熊、狐貍等野生動物 。儲存宿主是在特定區域維持和傳播病毒且自身不易感染發病的物種，如全球范圍內蝙蝠是重要的儲存宿主，在亞洲和非洲狗是主要的儲存宿主 。傳播媒介主要是感染病毒的動物，其中狗是導致人類狂犬病死亡的主要傳播者，此外，家畜、貓和野生動物在某些情況下也會傳播病毒 。

5.流行病學與防控：狂犬病在亞洲、非洲和拉丁美洲的發展中國家廣泛傳播，全球每年約 5.9 萬人死于狂犬病，90% 以上由狗咬傷引起 。目前，狂犬病毒屬分為兩個進化群，現有疫苗和免疫球蛋白主要針對進化群 I 的病毒有效 。為控制狂犬病，動物接種疫苗是重要策略，但蝙蝠傳播的狂犬病防控面臨挑戰，需要開發能預防多種狂犬病毒屬病毒的疫苗 。

二、動物狂犬病疫苗

狂犬病在未開發或發展中國家仍然流行，給動物和人類健康帶來嚴重威脅。對動物進行暴露前預防接種是預防狂犬病傳播的關鍵措施 。

1. 傳統疫苗：傳統動物狂犬病疫苗主要有滅活疫苗、活疫苗和重組疫苗 （原文 Table 1，展示傳統動物狂犬病疫苗的類型、特點和相關參考文獻，清晰呈現不同類型疫苗的差異）。滅活疫苗通過物理或化學方法處理病毒，保留免疫原性但不具有致病性；活疫苗是毒力減弱的狂犬病病毒，能產生更有效的免疫保護，但存在毒力返強的風險；重組疫苗則利用基因工程技術，將病毒基因片段插入無害載體，引發動物的免疫反應 。

   
   

2. 傳統疫苗面臨的挑戰：盡管狂犬病疫苗在動物中的有效性已得到證實，但全球動物疫苗接種率仍不足，且存在諸多局限性 （原文 Table 2，詳細列舉傳統動物狂犬病疫苗的局限性，如覆蓋不足、安全性擔憂等，便于讀者理解）。比如，在一些低收入和資源有限的國家，受交通、費用和管理不便等因素影響，動物疫苗接種覆蓋率低；部分動物接種后可能出現過敏或不良反應，活疫苗還有毒力返強和污染環境的風險；疫苗的長期有效性存疑，不同動物對疫苗誘導的抗病毒抵抗力也存在差異；野外動物對口服疫苗的攝取效率不同，且疫苗在胃腸道易被蛋白酶分解；此外，疫苗運輸和儲存需要冷鏈，在偏遠無電地區難以實現 。

   
   

3. 新型動物狂犬病疫苗的研發：隨著生物技術和免疫學的發展，新型動物狂犬病疫苗不斷涌現 。使用佐劑的滅活疫苗，如 2023 年 Yu 等人使用 PIKA 作為佐劑的狂犬病疫苗，能增強免疫反應，在感染多種中國流行狂犬病毒株的小鼠實驗中顯示出超過 80% 的保護效力 。2024 年 Sokol 等人添加重組細菌鞭毛蛋白佐劑的疫苗，也顯著提高了活性 。還有周等人開發的單注射疫苗，可減少免疫次數，效果良好 。2023 年 Megawati 等人評估的第三代口服減毒狂犬病疫苗，在印尼巴厘島當地狗的實驗中，與注射疫苗的免疫反應相似 。2022 年 Li 等人研發的基于 mRNA 的狂犬病疫苗 LVRNA001，在小鼠和狗實驗中誘導了中和抗體產生和強烈的 Th1 細胞免疫反應，保護效率高 。2023 年 Hellgren 等人使用的脂質納米顆粒配制的未修飾 mRNA 疫苗，在非人靈長類動物實驗中，產生的 RABV-G 特異性漿母細胞和 T 細胞水平更高 。

狂犬病一旦發病，幾乎無法救治，因此預防至關重要。人用狂犬病疫苗的接種策略包括暴露前預防和暴露后預防 。

1.現有疫苗：目前常用的人用狂犬病疫苗是滅活疫苗，配合免疫球蛋白使用，可有效預防狂犬病 （原文 Table 3，展示人用狂犬病疫苗和免疫球蛋白的類型、特點和相關參考文獻，幫助讀者了解現有疫苗情況）。暴露前預防適用于經常接觸動物的專業人員和生活在狂犬病高發地區且與蝙蝠密切接觸的人群；暴露后預防則針對被狂犬病動物咬傷或抓傷的人，傷口需立即清洗并接種疫苗 。人用狂犬病疫苗主要有細胞培養疫苗（如人二倍體細胞培養疫苗 HDCV、地鼠腎細胞疫苗 HKCV、Vero 細胞疫苗和純化雞胚細胞培養疫苗 PCECV）、抗狂犬病血清和狂犬病免疫球蛋白 。其中，人二倍體細胞培養疫苗（HDCV）是一種重要的細胞培養疫苗，它具有較高的安全性和免疫原性。由于其采用人二倍體細胞進行培養，減少了動物源性雜質帶來的潛在風險，在全球范圍內被廣泛應用于狂犬病的預防。不過，HDCV 也存在一些局限性，例如生產過程相對復雜，成本較高，這在一定程度上限制了其在一些資源有限地區的普及。

2.現有疫苗的缺點：現有疫苗在使用過程中存在一些問題 （原文 Table 4，詳細闡述人用狂犬病疫苗的缺點，如免疫反應不完全、有副作用等，讓讀者清晰認識到現有疫苗的不足）。部分人接種后可能出現免疫反應不完全的情況，這與個體差異、疫苗類型、接種方式和接種時的身體狀況等因素有關；疫苗還可能引發局部或全身不良反應，嚴重時甚至出現過敏反應；接種疫苗通常需要多次注射，這對一些人來說既麻煩又不方便，而且費用較高；在一些地區，疫苗供應可能不足，并且疫苗需要冷鏈保存和運輸，在資源有限的地區難以保證 。

3.新型人用狂犬病疫苗的研發：為解決現有疫苗的問題，新型人用狂犬病疫苗不斷研發 ?；?Vero 細胞的狂犬病疫苗是研發重點之一，如 2022 年 Quiambao 等人報道的 PVRV-NG，在與 HDCV 的對比試驗中，免疫原性和安全性相似 。2023 年 Pichon 等人報道的 PVRV-NG2，高劑量時免疫原性優于 HDCV，且注射部位反應更少 。2023 年 Huang 等人報道的 PVRV-WIBP，在臨床試驗中顯示出良好的免疫原性和安全性，是一種可行的暴露后預防替代疫苗 。

將基于 Vero 細胞的狂犬病疫苗與人類狂犬病免疫球蛋白（HRIG）聯合用于暴露后預防，也展現出良好前景 。2022 年 Bernard 等人在倉鼠模型中的研究表明，HRIG 對 PVRV-NG 的干擾與對其他標準疫苗相似且更低 。2024 年 Pineda-Pe?a 等人開發的 PVRV-NG2 與 HRIG 聯合使用，在免疫原性和安全性方面與現有標準治療疫苗相當 。

含有佐劑的狂犬病疫苗也在研發中，2023 年 Yu 等人使用 PIKA 作為佐劑的滅活純化狂犬病疫苗，在動物研究中顯示出高效的保護效力，能誘導更強的免疫反應 。

此外，單克隆抗體組合也有望成為新型狂犬病暴露后預防的手段 。2024 年 Long 等人開發的 CRM25，由兩種人源單克隆抗體混合而成，能交叉中和狂犬病病毒株，對感染的倉鼠有保護作用，未來可能用于臨床試驗 。

四、討論

狂犬病主要通過動物咬傷傳播，對動物進行暴露前預防至關重要 。動物狂犬病疫苗的發展應側重于提高覆蓋率、增強安全性和有效性，克服傳統疫苗的局限性 。例如，使用佐劑的滅活疫苗可提高有效性，口服減毒疫苗可擴大接種范圍，mRNA 疫苗具有安全、高效等潛力 。但 mRNA 疫苗用于野生動物時，冷鏈問題仍需解決 。

人用狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，現有疫苗存在免疫反應不完全、副作用、多次接種和費用高等問題 ?；?Vero 細胞的疫苗，如 PVRV，因其細胞特性在疫苗研發中具有優勢，與 HRIG 聯合使用可增強療效 。然而，HRIG 獲取困難且可能干擾疫苗免疫原性，因此使用佐劑或單克隆抗體組合是替代選擇 。

mRNA 疫苗也是人用狂犬病疫苗的潛在候選者，它具有安全、劑量低、病毒逆轉可能性小等優點，在動物研究中能誘導細胞免疫和體液免疫 。但目前其成本較高，需要進一步研究非侵入性給藥途徑，開發安全有效的遞送工具，評估在人體中的不良反應和過敏反應，以確定其在人體中的安全性和有效性 。

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