天然氨基酸逆襲阿爾茨海默病！Neurochem Int｜口服精氨酸瓦解 β 淀粉樣斑塊，低成本療法有望快速臨床轉化

阿爾茨海默病（AD）是全球最主要的癡呆癥類型，目前已影響超 5000 萬人，隨著人口老齡化加劇，它正成為重大公共衛生挑戰。這種疾病的核心病理特征是大腦中 β 淀粉樣蛋白（Aβ）異常聚集形成斑塊，以及 tau 蛋白過度磷酸化形成神經原纖維纏結，最終導致神經元損傷和認知功能衰退。

盡管近年來靶向 Aβ 的單克隆抗體藥物（如 lecanemab、donanemab）已獲批上市，但它們療效有限，不僅價格高昂，還可能引發淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）等副作用，讓許多患者難以負擔和耐受。因此，開發安全、低成本、易獲取的治療方案，成為全球科研界的迫切需求。

發表于《Neurochemistry International》期刊的一項新研究，為 AD 治療帶來了突破性希望：近畿大學及合作機構的研究人員發現，口服精氨酸—— 一種天然存在的氨基酸，同時也是臨床認可的安全化學伴侶，能顯著抑制 Aβ 聚集，減輕其毒性作用，在多種 AD 動物模型中展現出強效的神經保護效果。

該研究由近畿大學醫學院神經內科的藤井佳奈子、永井良隆教授，以及近畿大學生命科學研究所的竹內俊秀副教授共同領導，其核心優勢在于精氨酸的安全性和可及性，為 AD 治療的快速臨床轉化奠定了基礎。

研究團隊首先通過體外實驗驗證了精氨酸的抗 Aβ 聚集能力。他們將 Aβ42 肽段在 37℃下孵育，發現隨著孵育時間延長，Aβ42 會逐漸聚集，而精氨酸能以濃度依賴的方式抑制這一過程——當精氨酸濃度達到 1mM 時，Aβ42 聚集量減少 80%，效果媲美已知的抗聚集分子 EGCG。電鏡觀察進一步顯示，未經處理的 Aβ42 會形成長纖維狀聚集物，而精氨酸處理后，這些纖維明顯縮短、斷裂，難以形成具有毒性的淀粉樣結構，直接證明了精氨酸對 Aβ 聚集的抑制作用。

基于體外實驗的積極結果，研究團隊在兩種經典 AD 模型中進行了體內驗證。第一種是表達帶 Arctic (北極家族性)突變（E22G）Aβ42 的果蠅模型，這種突變會導致 Aβ42 更易聚集，進而引發果蠅眼部組織損傷和眼萎縮。

口服給予精氨酸后，果蠅幼蟲眼盤內的 Aβ42 沉積劑量依賴地減少，且不影響 Aβ42 轉基因的表達；成年果蠅的眼部萎縮癥狀也得到顯著改善，10mM 和 30mM 劑量的精氨酸能有效維持眼部正常大小，證明精氨酸能在體內抑制 Aβ 聚集并減輕其毒性。

第二種是更貼近人類 AD 病理的 AppNL-G-F 基因敲入小鼠模型，這些小鼠攜帶瑞典、北極、Beyreuther/Iberian 三個家族性 AD 突變，會隨年齡增長自然出現 Aβ 斑塊沉積和行為異常。研究人員從小鼠 5 周齡開始，在飲用水中添加 6% 精氨酸（人體等效劑量約 940mg/kg/天，約為日本臨床獲批最大劑量的兩倍，且已證實對野生型小鼠無不良影響），持續給藥至 6 個月和 9 個月。

結果顯示，6 個月時，精氨酸處理組小鼠的大腦皮層和海馬區——AD 病理損傷最嚴重的區域，Aβ 斑塊的數量和面積均顯著減少，尤其是致密核心斑塊（淀粉樣聚集的成熟形式）減少更為明顯；生化分析表明，大腦中不溶性 Aβ42（具有強毒性的聚集形式）水平大幅降低，而可溶性 Aβ42 無明顯變化，說明精氨酸主要抑制 Aβ 的聚集過程，而非影響其產生。

更令人振奮的是，精氨酸的益處不止于減少 Aβ 沉積。在 9 個月大的 AppNL-G-F 小鼠中，接受精氨酸治療的小鼠在 Y 迷宮測試中表現更佳，自發活動的總距離和臂進入次數明顯增加，行為異常得到改善；同時，大腦中與神經炎癥相關的促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF）基因表達水平顯著降低——神經炎癥是 AD 進展的關鍵推手，能加劇神經元損傷，這一發現表明精氨酸還具有抗炎作用，能全面改善 Aβ 介導的神經病理表型。

值得強調的是，精氨酸并非全新化合物，它已在臨床上用于治療尿素循環缺陷、線粒體肌病等疾病，且在脊髓小腦性共濟失調 6 型（SCA6）的 2 期臨床試驗中展現出良好的安全性和潛在療效。作為化學伴侶，精氨酸還能抑制多聚谷氨酰胺蛋白、α-突觸核蛋白等多種易錯誤折疊蛋白的聚集，意味著它不僅對 AD 有治療潛力，還可能適用于帕金森病、肌萎縮側索硬化等多種神經退行性疾病。

研究人員同時提醒，實驗中使用的精氨酸劑量和給藥方案是為科研設計的，與市面上的膳食補充劑不同，不能直接替代治療；且目前研究仍處于動物實驗階段，AppNL-G-F 小鼠未完全復刻人類 AD 的所有病理特征（如 tau 纏結和明顯神經元丟失）， 散發性 AD 患者是否能獲得同樣效果，還需進一步臨床研究驗證。但鑒于精氨酸口服方便、成本低廉、安全性高且具有良好的腦滲透性，它有望繞過傳統藥物開發的早期障礙，快速進入臨床轉化階段。

這項研究通過藥物重定位策略，為 AD 治療提供了一種經濟有效、易于大規模推廣的新方向。它不僅深化了我們對 Aβ 聚集機制的理解，更讓全球數千萬 AD 患者看到了低成本治療的希望。未來，隨著臨床研究的推進，精氨酸有望成為 AD 預防和治療的重要選擇，甚至為其他蛋白質錯誤折疊相關疾病的治療提供借鑒，真正實現 “老藥新用” 的臨床價值。

參考文獻：

Kanako Fujii et al, Oral administration of arginine suppresses Aβ pathology in animal models of Alzheimer's disease. Neurochemistry International, 2025; 191: 106082 DOI: 10.1016/j.neuint.2025.106082.

撰文 | 生物谷

編輯 | 目兮

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