復旦大學余宏杰課題組在人群麻疹免疫動態變化領域取得重要進展

近期，復旦大學余宏杰課題組在人群麻疹免疫動態變化的研究領域取得重要進展，研究結果以“COVID-19 pandemic and waning immunity disrupted measles population immunity and strategies to close immunity gaps”為題，于12月9日以原創性研究（Research Article）的形式發表在《Nature Communications》。

余宏杰課題組前期基于母嬰配對和兒童的縱向隊列，研究確定了兒童腸道病毒EV-A71/CVA16、麻疹病毒和甲型H1N1流感病毒等重要病原體特異性免疫動態變化（Wei X et al, Lancet Infect Dis2020; Yang J et al,Nat Commun2022; Li M et al, Lancet Microb 2023）。針對麻疹病毒，定量評價了我國常規兩劑次麻疹疫苗（measles-containing vaccine, MCV）接種后的免疫保護持久性，以及第三劑次MCV的接種必要性（Wang Q et al, Nat Commun 2023）；又進一步闡明了由預存免疫水平、分娩方式和性別等多因素共同驅動所致的個體麻疹特異性抗體水平的異質性，發現了預存免疫與疫苗免疫的線性關聯機制，并預測疫苗接種誘導抗體的動態變化軌跡（Wang W et al,Nat Microbiol 2024）。基于以上研究，余宏杰課題組又進一步聚焦決定人群麻疹免疫缺陷的關鍵人群：育齡婦女和兒童，系統闡明了這兩類人群麻疹特異性免疫缺陷的程度、形成原因及優化策略。

人群麻疹特異性免疫力由母源性免疫、疫苗接種或自然感染誘導免疫共同構成。通過實施麻疹疫苗的常規免疫、查漏補種（僅針對未完成全程接種的兒童補種）和強化免疫（無論既往免疫史，對適齡兒童開展MCV接種）的組合策略，全球及我國麻疹消除取得良好進展。但隨著疫苗免疫的持續衰減和新冠大流行期間常規兩劑次MCV的接種延遲或漏種，人群麻疹免疫缺陷不斷擴大。當前，人群麻疹免疫缺陷的動態變化、主要來源及免疫干預的可行性等關鍵科學問題尚未解決。明確育齡婦女的免疫水平及其跨胎盤傳輸機制，量化個體預存免疫水平對疫苗接種效果的影響，并動態刻畫不同類型強化免疫策略下的人群免疫力變化，是回答上述科學問題的關鍵。

為此，余宏杰課題組基于前瞻性隊列和橫斷面研究的血清流行病學調查以及ELISA法檢測的麻疹特異性IgG抗體濃度數據，開展了育齡婦女和兒童麻疹特異性免疫缺陷和干預效果評價的研究。基于描述性分析，首先確定了育齡婦女的年齡別和時間特異性抗體水平和易感性（定義為失去保護性免疫的個體占比）。結果發現，20-24歲人群在2021-2024年間的抗體濃度較2013-2015年顯著下降（6.12 vs. 6.60, p=0.008），且易感比例明顯上升（25.0%vs.9.8%,p =0.007）（圖1）。生命早期的常規免疫劑次（兩劑次vs. 一劑次：β= 0.66, p=0.029）和病毒循環強度（高感染風險vs. 低感染風險：β= 0.55, p <0.001）直接影響該年齡段人群的抗體濃度水平。

圖1.育齡婦女的麻疹抗體濃度和易感性變化（A：抗體濃度隨時間的變化；B-C：時間、年齡段特異的抗體濃度比較；D：母親抗體的跨胎盤傳輸）

研究還發現，母親抗體濃度與其子代兒童的抗體濃度呈指數關系，據此構建的機制模型可直接利用母親抗體濃度（mAb）預測兒童生命早期的抗體濃度和易感性的動態變化過程（圖2）。通過免疫動力學模擬，揭示了育齡婦女免疫水平的變化可影響其子代兒童在疫苗接種后的抗體濃度峰值與年齡別易感性。結果顯示，無論母親免疫背景如何，嬰兒的母傳抗體濃度均在其出生后2個月內迅速衰減至保護性閾值（200 mIU/ml）以下[2013-2015（基線情境）vs. 2021-2024（低mAb情境）半衰期：61vs. 48天）。然而，在低mAb情境中，兒童初次/加強免疫誘導抗體濃度峰值均顯著高于基線情境的觀測值，進而使4-10歲年齡段的易感比例均值降低了7.2%（95% CI2.8-11.6%），可見母源性免疫對子代兒童疫苗免疫變化的長期影響。

圖2.不同母親抗體濃度下的兒童免疫動態模擬（A:抗體濃度與易感性水平；B：MCV誘導抗體濃度峰值；C：年齡別易感性變化）

校正個體年齡及性別等混雜因素后，研究發現2021-2024年兒童的麻疹特異性抗體濃度較2013-2018年顯著下降（β= -0.44, p=0.035）（圖3）。隨后，又動態刻畫了2013-2024年兒童MCV1接種年齡分布與易感人群構成變化，解析了兒童麻疹免疫缺陷的來源。結果發現，新冠大流行期間，MCV1接種的中位年齡由疫情前的8.5個月（四分位數間距，IQR：8.2-8.9）變為8.9個月（IQR：8.6-10.5），提示存在疫情導致的疫苗接種延遲。進一步比較兩個時間段內的易感人群構成，發現疫苗誘導免疫力的衰減（2013-2018 vs. 2021-2024：9.5% vs. 10.7%）、MCV初免失敗(0.7% vs 0.3%)，以及MCV延遲接種/漏種（0.2% vs. 0.4%）是兒童存在免疫缺陷的主要原因。

圖3.兒童麻疹抗體濃度和易感性變化（A-B：抗體濃度隨時間的變化；C：易感人群構成；D：年齡別易感性）

研究進一步驗證了個體預存免疫對疫苗免疫應答的線性影響，并以此開展模擬研究，評估了對不同年齡組人群實施查漏補種與強化免疫以改善人群免疫缺陷的可行性。結果發現，若無任何免疫干預措施，兒童的疫苗誘導免疫將呈持續衰減趨勢。截至2025年7月，僅66%的兒童仍具有保護性免疫水平，遠低于2013-2018年同年齡段兒童的水平（92.2%）。查漏補種可有效改善既往接種率偏低（<92%）的年齡組人群的免疫力（包括受新冠大流行影響MCV接種的兒童），提升幅度為4.3-16.7%。然而，若使15歲以下兒童和育齡婦女的免疫水平重新達到控制麻疹病毒傳播所需的群體免疫閾值（90-95%），只能通過對這兩類人群實施強化免疫來實現。

圖4.不同疫苗免疫干預策略的效果評估（A：干預前后15歲以下兒童的免疫水平變化；B：不同免疫策略下具有保護性免疫的年齡別占比；C-D: 干預前后育齡婦女的免疫水平變化）

以上結果表明，新冠大流行后育齡婦女和兒童麻疹特異性免疫水平均有所下降，但兩者免疫缺陷的成因不同。除疫苗誘導的免疫力衰減外，兒童免疫水平還受新冠疫情期間MCV接種延遲/漏種的影響。研究結果為后續麻疹易感人群的識別和最優強化免疫人群的選擇提供了科學證據。當前育齡婦女偏低的麻疹免疫力以及其對子代兒童免疫力的長期影響，提示該人群可能成為未來全人群麻疹免疫缺陷的重要來源。此外，對不同疫苗覆蓋率人群開展查漏補種和強化免疫策略的有效性差異，強調了根據人群特征針對性制定免疫干預策略的必要性。

復旦大學公共衛生學院青年研究員王微為第一作者，復旦大學公共衛生學院教授余宏杰教授為通訊作者。本研究得到國家自然科學基金委青年項目（82304205）、重點項目（82130093）等項目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65955-x

文章來源：生命科學前沿