Sci Adv：為什么慢性疼痛總是痛在身上悶在心里？熊麗澤/高霄飛/馮恩鐸等揭示大腦GRP-GRPR通路失調機制

慢性疼痛具有致殘性，并常伴隨情感共病，但連接傷害性感受與情緒處理的神經機制尚不清楚。

基于此，2025年12月10日，同濟大學附屬上海市第四人民醫院熊麗澤教授&高霄飛教授&馮恩鐸教授等研究團隊在《Science Advances》雜志發表了“Down-regulation of gastrin-releasing peptide in medial orbitofrontal cortex to nucleus accumbens projections contributes to allodynia and negative affect”揭示了內側眶額皮層至伏隔核投射中胃泌素釋放肽的下調參與了異常性疼痛和負性情緒的產生。

作者發現，一條從內側眶額皮層（MO）到伏隔核（NAc）的神經通路中，神經肽胃泌素釋放肽（GRP）及其受體（GRPR）在慢性疼痛及其負面情緒調控中起關鍵作用。研究顯示：慢性疼痛會抑制NAc中GRPR神經元的活性并減少MO向NAc釋放GRP（降至正常水平的1/5）；在健康小鼠中，人為抑制這些神經元或降低GRPR表達就能引發疼痛樣行為；而在慢性疼痛小鼠中，激活NAc的GRPR神經元或補充GRP均可顯著緩解疼痛及情緒癥狀；直接激活MO中GRP陽性神經元投射到NAc的通路，同樣具有治療效果。這些結果表明，MO→NAc的GRP-GRPR通路是慢性疼痛與情緒整合的關鍵環路，該神經肽系統可作為同時靶向感覺和情感維度的新型治療靶點。

圖一 在慢性疼痛條件下，伏隔核GRPR神經元的活動減弱

為探究NAc在慢性疼痛中的作用，作者發現：在保留性神經損傷（SNI）小鼠中，NAc神經元的活性顯著降低。無論是基礎狀態還是受到傷害性刺激（如0.3 N夾捏）時，c-Fos表達均明顯減少，說明其對疼痛的反應能力受損。

進一步聚焦于NAc中表達胃泌素釋放肽受體（GRPR）的神經元：這些神經元主要為GABA能抑制性神經元，廣泛分布于NAc核心區和殼區；在SNI小鼠中，GRPR神經元更難被激活：動作電位閾值升高，高頻放電模式減少，持續放電能力下降；

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光纖記錄顯示，活體中這些神經元對夾捏刺激仍會響應，但鈣信號增幅在SNI組顯著減弱。

這些結果表明：慢性疼痛導致NAc GRPR神經元興奮性下降，削弱了其對傷害性刺激的正常響應，可能參與了疼痛感知及情緒調控的異常。

圖二 抑制正常小鼠的伏隔核GRPR神經元可誘發機械性異常性疼痛、類焦慮行為和厭惡反應

慢性疼痛狀態下NAcGRPR神經元興奮性降低及其對傷害性刺激反應減弱的現象，作者進一步探究僅抑制這些神經元是否足以誘發痛覺過敏及相關負性情緒。

為選擇性抑制NAcGRPR神經元，在Grpr-icre小鼠的NAc中注射了化學遺傳學抑制病毒AAV-hSyn-DIO-hM4Di-EGFP（hM4Di組）或相應的對照病毒AAV-hSyn-DIO-EGFP（EGFP組）。注射六周后，腹腔注射CNO前后評估小鼠機械痛閾的變化。結果顯示，選擇性抑制NAcGRPR神經元顯著降低了機械痛閾，表現為機械性異常性疼痛；而對照病毒注射組則未出現此類效應。這表明，抑制NAcGRPR神經元足以誘發類似疼痛的感覺異常。

隨后通過行為學實驗評估小鼠的疼痛相關焦慮和厭惡情緒。在高架十字迷宮測試中，與EGFP組相比，hM4Di組小鼠在開放臂停留的時間和進入開放臂的次數均顯著減少。同樣，在曠場實驗中，hM4Di組小鼠在中央區域停留的時間也明顯縮短。這些結果共同表明，選擇性抑制NAcGRPR神經元足以在正常小鼠中誘發類焦慮行為。

此外，作者還進行了條件性位置厭惡實驗以評估厭惡反應。小鼠在相對偏好的環境中接受CNO腹腔注射進行訓練。結果顯示，在訓練后的測試中，表達hM4Di的小鼠在CNO配對側停留時間顯著減少。同時，hM4Di組的條件性位置厭惡評分也顯著低于EGFP組，表明這些小鼠對其原本偏好的環境產生了回避，即表現出條件性位置厭惡。

綜上所述，選擇性抑制NAcGRPR神經元足以在小鼠中誘發機械性異常性疼痛、類焦慮行為以及厭惡反應。

圖三 敲低GRPR可誘發疼痛、焦慮和厭惡反應

作者發現，NAc中表達GRPR的神經元不僅緩解慢性疼痛，還能抑制焦慮和厭惡情緒。

為驗證GRP/GRPR系統是否關鍵，他們采用兩種方法阻斷其功能：首先是藥理學阻斷：在正常小鼠NAc注射GRPR拮抗劑Rc-3095，結果小鼠出現：機械痛閾下降（輕觸即痛）；焦慮樣行為（回避開放臂、躲開曠場中央）；對原本無害的機械刺激產生明顯厭惡（條件性位置厭惡增強）。

用shRNA病毒特異性降低NAc中GRPR表達，同樣導致痛覺過敏、焦慮和厭惡行為，且運動能力不受影響。

兩項實驗結果高度一致，表明：在正常狀態下，GRP持續激活NAc中的GRPR，維持神經元活性，從而抑制異常疼痛和負面情緒；一旦該信號被破壞，即使沒有神經損傷，也會出現類似慢性疼痛的行為表型。這凸顯了NAc GRP-GRPR系統在疼痛與情緒調控中的核心保護作用。

圖四 補充GRP可產生鎮痛作用并減輕疼痛相關的厭惡反應

鑒于慢性疼痛小鼠NAc中GRP水平顯著下降，作者在SNI小鼠NAc中補充外源性GRP（2 ng/nL，300 nL）。結果發現：小鼠機械痛閾明顯提高，提示GRP具有鎮痛作用；曠場實驗中中央區停留時間和活動量增加，表明運動活性增強，但焦慮樣行為改善有限；在條件性位置偏好（CPP）中，對照組則表現出明顯厭惡；GRP本身不產生獎賞效應。

綜上，NAc局部補充GRP可有效緩解慢性疼痛相關的痛覺過敏和疼痛誘發的厭惡情緒，并提升活動能力，但不具獎賞性，進一步支持GRP-GRPR系統作為非成癮性鎮痛靶點的潛力。

圖五 激活MOGRP神經元可在SNI小鼠中產生鎮痛效應和獎賞樣行為

鑒于慢性疼痛伴隨NAc中GRP水平下降及上游MOGRP神經元活性減弱，作者選擇性光遺傳激活投射至NAc的MOGRP神經元。結果顯示，該操作在SNI和CFA兩種慢性疼痛模型中均顯著提高機械痛閾，鎮痛效果與直接激活NAc GRPR神經元相當；同時增強小鼠運動活性（曠場中央停留時間增加），但抗焦慮作用有限，并能誘導明顯的獎賞效應（實時位置偏好增強）。

值得注意的是，該環路的鎮痛與獎賞作用在雌雄小鼠中無顯著差異，表明MO→NAc的GRP通路是一種性別非依賴、跨疼痛類型的保守調控機制，可同步緩解慢性疼痛的感覺與情感成分。

總結

總之，本研究闡明了在慢性疼痛背景下，MOGRP–NAcGRPR通路功能障礙與異常性疼痛、類焦慮行為及厭惡反應發生之間的因果關系，并凸顯了GRP/GRPR系統在介導這些過程中的關鍵作用。靶向伏隔核內的GRPR可能為開發新型鎮痛藥物提供一條有前景的策略，該策略可同時緩解疼痛及其伴隨的負性情緒。

文章來源

10.1126/sciadv.adz1614

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