Nature：從基因到疾病，新研究揭示其間的復雜網絡

來源：生物源

Gladstone-UCSF基因組免疫學研究所和斯坦福大學的研究人員近日利用一種全面方法來分析細胞內的每個基因，將疾病及其他性狀與其潛在的遺傳機制聯系起來。

科學家們正在不懈地尋找致病基因，目標是開發以這些基因為靶點的治療方法。

若罪魁禍首是單個基因，那么方法也許很直接。但對于大多數疾病而言，由于涉及到多個基因（有時甚至是數千個基因），確定基因與疾病之間的關聯就困難得多。

一項新的基因組圖譜繪制技術或許能改變這一現狀。Gladstone-UCSF基因組免疫學研究所和斯坦福大學的研究人員近日利用一種全面方法來分析細胞內的每個基因，將疾病及其他性狀與其潛在的遺傳機制聯系起來。

這項研究成果于12月10日發表在《Nature》雜志上。這些圖譜有望闡明一些令人困惑的生物學現象，并精準定位那些可干預的致病基因。

共同通訊作者、Gladstone-UCSF基因組免疫學研究所所長Alex Marson博士表示：“我們現在可以查看基因組中的每一個基因，并了解每個基因如何影響特定的細胞類型。我們的目標是將這些信息作為地圖，深入了解某些基因如何影響特定性狀。”

幾十年來，研究人員一直依賴全基因組關聯研究（GWAS），通過分析數千人的基因組，以統計學方法將DNA異常與疾病及其他性狀關聯起來。這些項目提供了海量數據，但信息往往無法直接利用，尤其是對于涉及多個基因的復雜性狀。

第一作者Mineto Ota博士指出，從某種意義上說，這就像一張地圖只顯示了起點和終點，卻沒有標注中間的道路。

斯坦福大學的Jonathan Pritchard教授表示： “當數千個功能各異的基因都影響某個性狀時，我們該如何理解生物學機制？” 他也是本文的通訊作者。

為了回答這個問題，研究團隊查詢了兩個獨立的數據庫。

第一個數據庫源于常用來模擬紅細胞性狀的人類白血病細胞系。麻省理工學院的研究人員（未參與此研究）此前曾利用Perturb-seq技術逐一敲除該細胞系中的每個基因，并繪制出每個基因的缺失如何影響基因活性。

Marson及其團隊將這些結果與英國生物樣本庫的數據相結合。Ota從中篩選出因基因突變導致紅細胞功能下降的個體數據。

通過整合這些數據集，研究人員得以全面繪制出影響紅細胞性狀的基因網絡，揭示出一個極其復雜的基因組景觀。現在，他們有了起點、終點以及連接兩者的道路網絡。

他們發現，某些基因通過多重機制發揮作用，既會抑制某些生物活性，又會增強其他活性。SUPT5H就是一個很好的例子，它與β地中海貧血相關。

研究人員將SUPT5H與三個重要的血細胞程序相關聯：血紅蛋白生成、細胞周期和自噬。重要的是，他們還揭示了該基因如何影響這些程序——通過增強或抑制基因活性。

“SUPT5H調控著影響血紅蛋白的三大主要通路。它激活血紅蛋白合成，減緩細胞周期，并抑制細胞自噬，這三者共同作用產生協同效應，” Pritchard談道。

盡管這項研究揭示了基因網絡如何影響血細胞的功能，但方法本身才是核心。研究人員如今能對各種人類細胞開展類似研究，從而揭示驅動疾病的分子特征。

“許多自身免疫性疾病、免疫缺陷及過敏癥相關的遺傳負荷大多與T細胞有關，”Marson談道。“我們期待繪制出更多詳細的圖譜，以幫助我們真正了解這些免疫疾病背后的遺傳機制。”

參考文獻

Causal modelling of gene effects from regulators to programs to traits

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