最新發(fā)現(xiàn)! 挪威學(xué)者發(fā)文：二甲雙胍可作為POLG相關(guān)疾病的潛在治療手段

【導(dǎo)讀】線粒體功能障礙和神經(jīng)發(fā)生受損是線粒體DNA聚合酶(POLG)相關(guān)疾病的核心病理機(jī)制，但目前治療選擇仍然有限。

近日，挪威卑爾根大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Metformin Restores Mitochondrial Function and Neurogenesis in POLG Patient-Derived Brain Organoids”，本研究中，研究人員利用源自患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）構(gòu)建的皮質(zhì)類器官被用于模擬 POLG 相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，并評(píng)估二甲雙胍的治療潛力。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序揭示了多巴胺能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元亞型存在不同的脆弱性，其中多巴胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出最嚴(yán)重的損失和線粒體轉(zhuǎn)錄組缺陷。二甲雙胍治療（250 微摩爾，2 個(gè)月）顯著恢復(fù)了神經(jīng)元身份、亞型特異性基因表達(dá)和線粒體功能。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，二甲雙胍能夠增強(qiáng)多種神經(jīng)元亞型的線粒體完整性和神經(jīng)功能，并為二甲雙胍作為治療 POLG 相關(guān)疾病的一種潛在療法提供了機(jī)制上的見(jiàn)解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417721

線粒體DNA的合成與修復(fù)：Polγ不可或缺性

01

DNA 聚合酶γ（Polγ）是線粒體 DNA（mtDNA）的主要復(fù)制聚合酶，還在多種 mtDNA 修復(fù)途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。人類的 POLG 和 POLG2 基因分別位于 15q26.1 和 17q24.1 染色體上，分別編碼 Polγ 的催化亞基和輔助亞基。作為全酶，Polγ 由執(zhí)行 DNA 聚合作用的 POLG 催化亞基和增強(qiáng)連續(xù)性的 POLG2 輔助亞基組成。這種酶在維持線粒體基因組的完整性和功能方面發(fā)揮著核心作用。Polγ 對(duì)線粒體生物發(fā)生過(guò)程中 mtDNA 的合成至關(guān)重要，還能修復(fù)因代謝活動(dòng)和氧化應(yīng)激而累積的 mtDNA 損傷。鑒于線粒體擁有自身的基因組，準(zhǔn)確的復(fù)制和修復(fù)對(duì)于維持能量產(chǎn)生和整體細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，尤其是在大腦和肌肉等能量需求高的組織中。

二甲雙胍恢復(fù)POLG腦類器官線粒體功能與神經(jīng)元完整性

02

研究人員先前證實(shí)二甲雙胍能顯著改善線粒體膜電位、ATP輸出和mtDNA拷貝數(shù)。從機(jī)制上看，二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK和SIRT3、抑制mTOR、增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生與融合（如PGC-1α、OPA1）并促進(jìn)線粒體自噬（LC3B、BNIP3）發(fā)揮作用。

為了評(píng)估POLG來(lái)源的皮質(zhì)類器官的線粒體功能、神經(jīng)元完整性及細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)，研究人員采用關(guān)鍵標(biāo)志物進(jìn)行了免疫熒光染色分析。與未經(jīng)處理的POLG類器官相比，經(jīng)二甲雙胍處理的POLG類器官顯示出BAX、cleaved caspase 3和GFAP信號(hào)顯著降低，提示細(xì)胞凋亡減少和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生減弱。相應(yīng)地，MAP2表達(dá)水平升高，表明神經(jīng)元再生能力增強(qiáng)。此外，經(jīng)二甲雙胍處理后，POLG與POLG2類器官中的POLG蛋白含量均有所提升，且處理組樣本的VDAC信號(hào)強(qiáng)度高于未處理組。定量分析證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，顯示經(jīng)二甲雙胍處理的類器官中BAX、cleaved caspase 3和GFAP表達(dá)顯著降低，同時(shí)MAP2水平上升。這些結(jié)果表明，二甲雙胍能減輕細(xì)胞應(yīng)激，并在POLG突變皮質(zhì)類器官中促進(jìn)神經(jīng)元存活。

為深入評(píng)估線粒體功能，研究人員使用一組線粒體特異性熒光探針對(duì)皮質(zhì)類器官進(jìn)行了流式細(xì)胞分析。研究人員進(jìn)一步研究了二甲雙胍對(duì)線粒體DNA維持的作用。通過(guò)ND1/APP比值的qPCR分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍處理使POLG類器官的線粒體DNA拷貝數(shù)顯著增加。

綜合這些結(jié)果表明，二甲雙胍可緩解線粒體功能障礙并恢復(fù)mtDNA拷貝數(shù)，減少氧化和鈣相關(guān)的細(xì)胞應(yīng)激，同時(shí)支持POLG患者來(lái)源的皮質(zhì)類器官中的線粒體維持和神經(jīng)元恢復(fù)。

對(duì)源自 POLG 患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的皮質(zhì)類器官的線粒體功能、標(biāo)志物表達(dá)以及線粒體 DNA（mtDNA）拷貝數(shù)進(jìn)行測(cè)量，并與未經(jīng)處理的對(duì)照組進(jìn)行比較。

結(jié)論

03

本研究表明，二甲雙胍顯著增強(qiáng)了POLG患者來(lái)源的皮質(zhì)類器官的神經(jīng)元恢復(fù)和線粒體功能。通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、突觸連接及線粒體生物能量學(xué)，二甲雙胍有效對(duì)抗了與POLG相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵病理特征。尤為重要的是，非靶向代謝組學(xué)分析顯示，二甲雙胍能誘導(dǎo)廣泛的代謝重編程，包括恢復(fù)能量代謝、氧化還原平衡、氨基酸利用以及解毒途徑。這些代謝物水平的變化補(bǔ)充了在易損神經(jīng)元亞型中觀察到的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表型改善，為二甲雙胍的治療效果提供了強(qiáng)有力的機(jī)制支持。綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了二甲雙胍作為線粒體疾病再利用治療藥物的潛力，并建立了一個(gè)強(qiáng)大的人類類器官平臺(tái)，用于進(jìn)一步的療法發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)工作為未來(lái)靶向線粒體疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略中二甲雙胍的臨床前驗(yàn)證和臨床轉(zhuǎn)化奠定了重要基礎(chǔ)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417721

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