研報 | 共誕生27個諾獎，一文讀懂多肽的百年科研史

摘要

大量的科學研究表明，幾乎所有細胞和生理生化過程都受多肽（polypeptide）調節，多肽具有促進細胞增殖、抑制炎癥、調節免疫等多種生理功能，在皮膚護理領域有顯著應用價值。

本文系統梳理了多肽研究的全球發展歷程，從1902年“肽”這一名詞被首次提出到2025年的最新技術突破，詳細闡述了各個時期的關鍵研究成果、代表性科學家及其貢獻。并特別關注了其在美容護膚品領域的應用以及藍銅肽（GHK-Cu）、神經遞質抑制肽（如乙酰基六肽-8）和環六肽-9等重要皮膚活性多肽的發現過程、作用機制及臨床應用。同時，總結了當前研究熱點，包括AI輔助多肽設計、透皮遞送技術突破和合成生物學應用等前沿領域。最后，對皮膚活性多肽研究的未來發展方向進行了展望，為相關領域的研究者提供參考。

引言

肽（peptide）通常指由兩個或兩個以上氨基酸通過肽鍵（peptide bond）縮合而形成的化合物，是蛋白質水解的中間產物。兩分子氨基酸縮合而成的肽稱為二肽，三分子氨基酸縮合形成三肽，四分子氨基酸縮合形成四肽，以此類推。

由十個以內氨基酸相連形成的肽統稱寡肽（oligopeptide），由十個及以上氨基酸相連形成的肽統稱多肽（polypeptide）。多肽的氨基酸數目通常定位為小于50個，超過50個氨基酸或者分子量大于10000道爾頓稱為蛋白質（protein）。

目前多肽在學術上尚沒有統一的分類方法，一般按照結構可以分為線性肽、環肽、大環寡肽、環酯肽等；根據功能和應用領域可以分為藥物活性多肽（如胰島素、催產素等）、食品感官肽（如甜味肽、酸味肽等）和皮膚活性多肽等。

其中，皮膚活性多肽指的是一類具有特定氨基酸序列，能夠調節皮膚細胞功能，展現出抗皺緊致、美白祛斑、抗氧化抗糖化、舒緩修護等多種功效的活性多肽。

本文旨在系統梳理皮膚活性多肽研究的全球發展歷程，分析各時期的重要里程碑事件，總結關鍵科學問題和研究方法，為未來研究提供參考和啟示。通過回顧這一領域的發展歷史，我們可以更好地理解當前研究的熱點和難點，預測未來的發展趨勢。

皮膚活性多肽研究的早期探索（1902-1950）

2.1 多肽的發現與初步認識

皮膚活性多肽研究的起源可以追溯到20世紀初。1902年，德國科學家赫爾曼·埃米爾·費雪（Hermann Emil Fischer）在德國自然科學家和醫生協會第74屆年會上首次提出了“肽”這一概念。他通過對蛋白質的研究，確定了氨基酸通過肽鏈形成多肽，并成功合成了二肽，這一開創性工作為他贏得了諾貝爾化學獎。費雪的研究奠定了多肽化學的基礎，為后續皮膚活性多肽的研究提供了理論支持。

赫爾曼·埃米爾·費雪（Hermann Emil Fischer）1902年諾貝爾化學獎

1922年，胰島素成為第一個從牛和豬胰腺中提取的肽類藥物，用于治療I型糖尿病。雖然胰島素主要用于糖尿病治療，但它的成功應用證明了多肽類物質具有顯著的生物活性和治療潛力，激發了科學家對多肽類物質的廣泛興趣。這一時期的研究主要集中在多肽的提取和純化技術上，為后續皮膚活性多肽的研究和應用奠定了技術基礎。

1931年，一種命名為P物質的多肽被發現，它能興奮平滑肌并能舒展血管而降低血壓。科學家們從此開始關注多肽類物質對神經系統的影響，并把這類物質稱為神經肽。這一發現擴展了多肽研究的范圍，為后來神經遞質抑制類皮膚活性多肽（如乙酰基六肽-8）的研究提供了重要線索。

2.2 多肽合成技術的突破

多肽研究的重大突破發生在20世紀50年代。1953年，由文森特·迪維尼奧（Vineent Du Vigneaud）領導的生化小組第一次完成了生物活性肽催產素的合成。這項工作證明了多肽可以通過化學方法合成，為多肽的規模化生產和應用開辟了新途徑。

1954年，文森特團隊在Journal of the American Chemical Society（《美國化學會志》）發表題為《the total synthesis of oxytocin and vasopressin》（《催產素與加壓素的全合成》）的論文，首次成功地通過化學合成方法制備了多肽類激素。這項開創性工作于1955年獲得諾貝爾化學獎，標志著多肽化學合成技術的成熟。這一技術突破為皮膚活性多肽的研究和應用提供了重要工具，使得科學家能夠設計和合成具有特定功能的活性多肽。

20世紀50年代末，羅伯特·布魯斯·梅里菲爾德（Robert Bruce Merrifield發明了多肽BOC固相合成法（簡稱SPPS），這一革命性技術極大地簡化了多肽合成的流程，隨著這一技術的成熟多肽的合成效率大大提高。梅里菲爾德因此榮獲諾貝爾化學獎，他的方法至今仍是實驗室和工業生產中合成多肽的主要手段之一。固相合成法的出現使得皮膚活性多肽的大規模制備成為可能，為后續研究和應用創造了條件。

皮膚活性多肽研究的快速發展期（1951-1990）

3.1 多肽結構與功能研究的深入

20世紀60年代是多肽研究的黃金時期，科學家們在多肽的結構分析、生物功能、生產方法等方面取得了一系列重要成果。

1965年，中國科學家完成了結晶牛胰島素的合成，這是世界上第一次人工合成多肽類生物活性物質。這一成就不僅展示了中國在多肽研究領域的實力，也為多肽藥物的開發奠定了基礎。

20世紀70年代，神經肽的研究進入高潮，腦啡肽及阿片樣肽相繼被發現。這一時期，科學家開始關注多肽對生物胚胎發育的影響，拓展了多肽研究的生物學意義。1975年，休伊斯（Hughes）和科斯特里茲（Kosterlitz）從人和動物的神經組織中分離出內源性肽，開拓了“細胞生長調節因子”這一新領域。

1977年，美國科學家羅歇·吉耶曼（Roger Guillemin）、安德魯·沙利（AndrewV.Schally）因發現大腦分泌的多肽類激素；羅莎琳·蘇斯曼·雅洛（Rosalyn Sussman Yalow）因開發多肽類激素的放射免疫分析法而獲諾貝爾生理學或醫學獎。這些工作極大地推動了多肽檢測和分析技術的發展，為皮膚活性多肽的研究提供了重要方法學支持。

3.2 藍銅肽的發現與皮膚應用

皮膚活性多肽研究的重要里程碑是1973年藍銅肽（GHK-Cu）的發現。

美國人羅倫·皮卡特（Loren Pickart）首先在血清中分離到了GHK（甘氨酰組氨酰賴氨酸三肽），通過研究發現這種三肽與銅離子具有高度的親和性，能夠形成GHK-Cu絡合物。

后續研究表明，GHK-Cu對于治療傷口和皮膚損傷非常有效，不但可以減少疤痕組織生成，還能刺激皮膚損傷表皮自行愈合。它的作用機理主要是促進皮膚正常膠原蛋白的合成，以及彈力蛋白、蛋白聚糖和葡萄氨聚糖的合成。藍銅肽的發現是皮膚活性多肽研究從理論探索走向實際應用的轉折點。

20世紀80年代，多肽研究逐漸發展為獨立的專業領域，涵蓋了分子生物學、生物合成、免疫化學、神經生理、臨床醫學等多個學科。特別是基因工程的引入，使得許多多肽得以大規模表達。1982年，美國批準了第一個基因藥物人源胰島素優泌林（Humulin），展示了生物技術在多肽生產中的巨大潛力。

3.3 多肽在皮膚科學中的基礎研究

1986年，美國科學家斯坦利·科恩（Stanley Prusiner）和意大利神經生物學家蒙塔爾奇尼（RitaLevi-Montalcini）因發現生物活性多肽“神經生長因子”和“表皮生長因子”共同獲得當年度諾貝爾醫學獎。這些生長因子的發現為理解皮膚細胞生長和修復的分子機制提供了重要線索，直接促進了皮膚活性多肽研究的發展。

20世紀80年代末，第一種具有傷口愈合治療活性的銅肽被納入護膚品，標志著多肽在化妝品原料市場的重要性開始凸顯。這一時期的研究逐漸揭示了多肽在皮膚生理和病理過程中的重要作用，為后續皮膚活性多肽的廣泛應用奠定了科學基礎。

1990年，丹尼爾·羅德曼（Daniel Rudman）博士在《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine，簡稱NEJM）發表論文指出：人體衰老并非不可逆的自然過程，而是因HGH（一種由腦垂體前葉分泌的肽類激素）分泌量隨年齡增長而顯著下降所致。并正式提出了解釋人類疾病、衰老原因的理論，首次將活性多肽真正運用于抗衰老及疾病預防領域。這一理論框架為皮膚活性多肽的抗衰老研究提供了重要指導，推動了相關產品的開發和應用。

皮膚活性多肽研究的應用拓展期（1991-2010）

4.1 多肽合成與生產技術的進步

從1902年開始的漫長歲月中，科學家對肽的研究付出了無數心血，但其在美容護膚品中的真正應用卻一直到20世紀90年代才開始進入黃金期。這一方面是因為人們對多肽應用的研究重點一直放在藥用領域；另一方面則是因為多肽的合成與生產技術還不成熟。

雖然早起赫爾曼·埃米爾·費雪（Hermann Emil Fischer）在提出“肽”這個概念之前就采用液相合成法合成了“二肽”，從而開啟了多肽合成的序幕，但由于成本高昂，早期量產的多肽類原料大部分采用“分離提取法”獲得。這種方法需要先對含有目標多肽的組織和細胞（當時主要來源是牛等動物的血液、組織等）進行破碎，然后分離純化獲得。隨著20世紀90年代瘋牛病的全球爆發，人們開始對其安全性產生了恐慌。

好在在此之前，多肽合成技術已經獲得了持續改進。

1972年，美國化學家改進了梅里菲爾德（Merrifield）的BOC固相合成法，發明了更溫和、安全性更高的FMOC固相合成法，提高了合成效率和產物純度。1984年，梅里菲爾德（Merrifield）獲得諾貝爾化學獎，固相合成法獲得國際認可。固相合成法隨后逐漸成為多肽量產的主流方法之一。

美國生物化學家1984年諾貝爾化學獎獲得者

同時，酶解法生產生物活性肽成為研究熱點，科研人員運用此方法從植物及海洋生物中成功分離并提取出多種具有特定功能的生物活性肽。

酶解法生產生物活性肽的關鍵在于選擇適當的蛋白酶。以蛋白質為底物，通過酶的作用將其水解，可獲得大量具有不同生理功能的生物活性肽。在生產過程中，溫度、pH值、酶濃度和底物濃度等因素都會影響到小肽的酶解效果，其中酶的選擇尤為關鍵。這些技術進一步降低了皮膚活性多肽的生產成本，促進了其在化妝品中的廣泛應用。

基因重組法也是這一時期發展起來的重要多肽生產技術。通過基因工程手段，將編碼目標多肽的基因導入宿主細胞（如大腸桿菌、酵母等），利用宿主細胞的蛋白質合成系統生產所需多肽。這種方法特別適合于生產較長或結構復雜的多肽，為皮膚活性多肽的規模化生產提供了新途徑。

4.2 多肽在美容護膚領域的廣泛應用

1992年，卡爾·林特納博士團隊通過復制、模擬人體蛋白質氨基酸的序列，推出棕櫚酰三肽-1和棕櫚酰六肽-12兩款專門用于美容護膚品中的原料。

這兩款肽類原料的設計靈感分別源于人體膠原蛋白和彈性蛋白的特定氨基酸序列，通過精準模擬內源性信號片段（棕櫚酰三肽-1對應膠原蛋白片段，棕櫚酰六肽-12對應彈性蛋白片段），首次實現“仿生信使”功能。相較于此前非特異性水解肽（如動物源蛋白分解物），其作用機制更精準。

與此同時，林特納博士團隊還在肽鏈末端引入棕櫚酰基團，此舉開創了“序列篩選+修飾優化”的研發路徑，直接推動活性多肽在美容護膚品領域“精確序列”時代的到來。

Dr. Karl Lintner(卡爾·林特納博士)

在隨后的10多年時間里，林特納博士團隊開發了棕櫚酰五肽-3等一系列專門用于美容護膚品領域的多肽活性原料，并通過臨床研究證實特定氨基酸五肽能滲透完整的皮膚屏障，證明其可直接刺激真皮層成纖維細胞生成膠原蛋白。這一“基礎研究——作用機理研究——臨床驗證”的開發思路，成為后續多糖、蛋白質等生物活性成分在美容護膚品中應用開發的經典方法。

鑒于林特納博士對活性多肽在美容護膚品領域應用的卓越貢獻，2013年In-Cosmetic授予其終身成就獎。美容護膚品行業也因此尊其為“全球多肽美容科技開創者”。

21世紀初，多肽作為美容產品的活性成分已經被世人廣泛重視，這類又被稱為勝肽的物質由于其良好的美容效果逐漸被各大美容化妝品品牌所青睞。幾乎所有國際大牌的美容廠商均有含多肽活性成分的產品，并作為賣點推向市場。尤其是抗皺緊致類的活性多肽，在這一時期最受歡迎。

2000年，美國神經科學家保羅·格林加德（Paul Greengard）和埃里克·坎德爾（Eric Richard Kandel）因發現多肽類物質在神經信號傳導中的作用而獲得諾貝爾獎。這一發現為神經遞質抑制類皮膚活性多肽（如乙?；?8）的開發提供了理論依據，促進了“類肉毒素”多肽在抗皺產品中的應用。

乙酰基六肽-3（又稱Argireline?）是這一時期發現的另一重要美容多肽。它能局部阻斷神經傳遞肌肉收縮信息，影響皮囊神經傳導，使臉部肌肉放松，以撫平動態紋、靜態紋及細紋，尤其在減輕眼部周圍和細小皺紋方面很有效果。研究表明，乙?；?3的功效可以與A型肉毒素媲美，但避開了肉毒素必須注射和使用成本高昂的弊端。

隨著越來越多具有抗皺緊致功效的多肽被研發應用，到2010年代多肽和A醇、玻色因被并稱為“抗衰老三巨頭”。

皮膚活性多肽研究的創新突破期（2011-2025）

5.1 皮膚活性多肽作用機制的深入研究

近年來，科學家對皮膚活性多肽的作用機制有了更深入地認識。根據其作用機理，美容肽主要分為三類：信號肽、載體肽和神經遞質抑制肽。

信號肽能夠刺激基質蛋白（如膠原蛋白和彈性蛋白）生成和細胞生長；

載體肽可作為細胞內重要物質和微量元素的運輸促進劑；

神經遞質抑制肽則通過作用于不同的分子靶點，抑制神經肌肉連接處的乙酰膽堿釋放，從而抑制皺紋的產生。

截至2025年6月，我國《已使用化妝品原料目錄》中共收錄了79個多肽類原料，其中信號肽占比約45%，其次為神經遞質抑制肽占比約35%，最后為載體肽。

AI輔助設計成為當前皮膚活性多肽研發的前沿方向。通過機器學習預測肽序列結構與功能，可以顯著縮短研發周期。傳統多肽設計面臨結構復雜、靶點解析困難等問題，而AI技術能夠處理這些復雜關系，加速創新多肽的發現。

透皮遞送技術也取得了重要突破。N1 Life公司開發的PDC（多肽偶聯）遞送平臺通過優化藥物分子的結構和生物特性，實現了高效透皮遞送。該技術可將藥物滲透精準定向至特定皮膚層，1～2小時內達到數倍滲透率，解決了皮膚活性多肽應用中的關鍵瓶頸問題。

2006年，中國科學技術大學溫龍平教授課題組通過體內噬菌體展示技術篩選獲得透皮短肽TD-1。該成果為國際首個通過生物學方法實現大分子藥物透皮遞送的突破性發現，相關論文發表于《Nature Biotechnology》雜志，并入選當年由國家科技部基礎研究管理中心和中國科學技術協會學會學術部評選的“中國基礎研究十大新聞”。透皮短肽的發現解決了皮膚活性多肽透皮吸收的關鍵技術難題，為后續產品開發提供了重要工具。

合成生物學技術為多肽生產帶來了革命性變化。利用合成生物學技術實現微生物高效產肽，可使成本降低30%以上。連續流生產技術的應用進一步提升了產能并減少能耗。這些創新使得皮膚活性多肽的大規模生產更加經濟可行，促進了其在化妝品中的廣泛應用。

5.2 中國研究團隊的崛起

2003年，韓束開始布局多肽研究，逐步構建了完整的研發體系和技術平臺。2016年，韓束成立中外雙科研中心，科研團隊成功解析多肽結構，隨后專注于抗皺多肽的專研，發表了多篇學術論文，積累了豐富的理論基礎和實踐經驗。

2024年5月，韓束自研的環六肽-9成功通過國家藥品監督管理局化妝品新原料備案（備案號：國妝原備字20240026）。經弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）認證，環六肽-9是功效護膚領域全球首個由化妝品企業自主研發的環肽原料，是中國化妝品企業皮膚活性多肽領域最重要的創新成果之一。

5.3 環六肽-9在全球皮膚活性多肽研究進程中的歷史地位

2024年11月6日，弗若斯特沙利文為韓束頒發了“?全球自研環六肽首創者?”市場地位認證書。根據沙利文的定義，這一認證要求企業必須自行研發環肽技術，獨立擁有結構及應用知識產權，并成功將環肽應用于自有品牌產品中，而韓束是全球首個滿足這些標準的化妝品企業。

環肽研究在生物醫藥領域已有較長歷史，但在化妝品應用層面仍存在顯著的技術壁壘。制藥企業開發的環肽主要針對疾病治療，往往忽視皮膚安全性和化妝品合規性要求；而傳統化妝品原料供應商則缺乏足夠的研發能力突破環肽合成技術。韓束環六肽-9的創新之處在于，它成功地將?制藥級技術?應用于化妝品原料開發，在不影響安全性的前提下大幅提升了功效性能。

與國際同類產品相比，環六肽-9在以下方面展現出競爭優勢：

一是結構設計上采用了獨特的環化位點，平衡了分子剛性和生物活性；

二是功效上實現了多靶點協同作用，能同時激活多條膠原合成通路；

三是生產工藝上開發了綠色高效的合成路徑，適合化妝品原料的大規模生產。這些創新使環六肽-9不僅獲得了中國新原料備案，也為后續國際市場拓展奠定了基礎。

韓束環六肽-9的創新價值也得到了學術界和行業組織的認可。2024年10月，在法國巴黎舉行的國際化妝品創新匹亞大賽上，環六肽-9榮獲INPD國際創新原料獎，評委會特別肯定了其在“?計算生物學應用?”和“環肽結構優化”方面的創新。這是中國自主開發的化妝品原料首次獲得此類國際獎項，標志著中國化妝品科研開始參與全球技術對話。

環六肽-9的成功也激發了國內同行對?創新原料?的研發熱情。據統計，2024-2025年間，中國化妝品企業申報的多肽類新原料數量同比增長超300%，形成了“鯰魚效應”，帶動了整個行業的技術升級。

從1902年肽的概念被正式提出算起，全球多肽研究已走過120余年歷程，共產生27位諾貝爾獎獲得者。在這一歷史長河中，從皮膚活性多肽研究與應用的角度出發，1973年銅勝肽（GHK-Cu）的發現，1992年棕櫚酰三肽-1的推出和2024年環六肽-9的突破是具有劃時代意義的三大特殊事件。

銅勝肽的發現是皮膚活性多肽“從0到1”的認知突破，證明小分子肽具有調控和修護皮膚的生物學基礎，它的出現打破了當時以“物理遮蓋”或“簡單滋潤”為主導的傳統美容護膚品開發邏輯，開創了生物活性肽護膚的新時代；

棕櫚酰三肽-1等多肽類化妝品原料的出現標志著皮膚活性多肽“從1到10”的工程化躍遷。這一時期確立了以“分子設計”為原則，“基礎研究——作用機理研究——臨床驗證”的經典研發思路，標志著皮膚活性多肽的應用進入“精準序列設計”時代；

環六肽-9的突破標志著皮膚活性多肽開始實現“從10到100”的跨越。

一方面，在“計算生物學、AI篩選”等前沿技術的加持下，可以更快更精準的厘清多肽的起效靶點和機理，實現對多肽的高效開發和利用；另一方面，通過環化等分子構型定向改造，通過結構創新進一步提高了多肽的穩定性、透皮吸收度和活性。是全球皮膚活性多肽進入“智能創造”時代的標志性產物。

這三個時代共同勾勒出皮膚活性多肽從“天然發現，理性設計到智能創造”的進化路徑，而環六肽-9的突破同樣是“中國成分”，“中國技術”開始走向全球的開端。?

皮膚活性多肽未來研究方向與挑戰

未來皮膚活性多肽研究將面臨幾個關鍵挑戰。首先是合成技術復雜性問題，酶解法、微生物發酵法等主流生產工藝對設備及技術要求高，中小企業難以突破規模化生產瓶頸。其次是穩定性與活性平衡問題，肽鏈易降解、口服生物利用度低等問題制約產品功效。此外，不同市場對肽類產品的功能宣稱審批標準不一，企業全球化布局需應對復雜合規風險。

針對這些挑戰，未來研究可能集中在以下幾個方向：

（1）與合成生物技術結合，開發更高效、更低成本的多肽生產技術；

（2）與AI技術結合，設計更穩定的多肽結構，如環肽、D-氨基酸替代等；

（3）開發更精準的透皮遞送系統，提高皮膚局部濃度同時減少全身暴露；

（4）建立國際統一的多肽產品評價標準和監管框架。

個性化定制是另一重要發展方向。隨著對皮膚微生物組、基因組和蛋白質組認識的深入，未來可能開發針對個體皮膚特性的定制多肽組合，實現精準護膚。多組學技術的應用將幫助識別更精準的生物標志物和靶點，為個性化皮膚活性多肽產品開發提供科學依據。

參考文獻

[1]丁文鋒. 皮膚活性多肽[M]. 化學工業出版社, 2020.

[2]徐學清. The chemistry and biological activities of peptides from amphibian skin secretions[J]. Chemical Reviews, 2015, 115: 1760-1846.

[3]Pickart L. The human tri-peptide GHK and tissue remodeling[J]. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2008, 19(8): 969-988.

[4]楊新旺, 等. 活性肽RL-QN15促進糖尿病皮膚傷口表皮神經纖維再生以及感覺功能恢復[J]. The FASEB Journal, 2023.

[5]溫龍平, 等. 透皮短肽TD-1的發現與應用[J]. 自然生物技術, 2006.

[6]王琦, 都帥, 趙全民, 李慶杰. 活性生物多肽對皮膚抗衰老作用的研究進展[J]. 中國中醫藥現代遠程教育, 2018, 20: 152-154.

[7]生物活性美容多肽的研究進展[J]. 日用化學工業, 2016, 46(3): 1-8.

[8]皮膚活性多肽的應用前景[J]. 中國醫學新聞, 2024, 6: 1-3.

本文收錄于《2025韓束肽類研究與功效護膚品應用年鑒》