新突破！一針mRNA疫苗對抗肺癌、腸癌等多種癌癥，2029年有望上市

在人類與癌癥漫長而艱難的斗爭中，我們手中的武器不斷升級：從“殺敵一千，自損八百”的化療、放療，到更具針對性的靶向治療，再到近年來備受矚目的免疫治療。如今，一場可能徹底改變戰(zhàn)局的新革命已經(jīng)到來——它就是基于信使RNA（mRNA）的癌癥疫苗。

這并非我們熟知的用于預(yù)防傳染病的傳統(tǒng)疫苗，而是一種治療性疫苗。它的核心思想非常前沿：不再是“廣譜殺菌”，而是像一位頂尖的軍事教官，精準(zhǔn)地“訓(xùn)練”我們自身的免疫系統(tǒng)，使其能夠識別、鎖定并高效摧毀特定的癌細胞。

基于RNA的癌癥疫苗（圖源MDPI官網(wǎng)，侵刪）

從設(shè)想照進現(xiàn)實：臨床突破震撼腫瘤界

長久以來，研發(fā)癌癥疫苗被視為“免疫學(xué)領(lǐng)域的圣杯”。理論上很完美，但實踐卻困難重重。直到mRNA技術(shù)在全球新冠疫情中證明了其巨大潛力和快速生產(chǎn)能力，這股東風(fēng)終于吹進了腫瘤學(xué)領(lǐng)域。

01 黑色素瘤：首戰(zhàn)告捷，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低44%

近期最令人振奮的消息來自針對黑色素瘤（一種惡性皮膚癌）的臨床試驗。名為mRNA-4157（V940） 的個體化疫苗，與現(xiàn)有的明星免疫藥物“帕博利珠單抗”（一種PD-1抑制劑）聯(lián)合使用，展現(xiàn)出驚人的效果。與單獨使用免疫藥物相比，聯(lián)合療法將癌癥復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險顯著降低了44%。

這意味著，對于已經(jīng)接受手術(shù)切除腫瘤的患者，這種疫苗能像一道“加強防火墻”，極大地清除了體內(nèi)潛藏的殘余癌細胞，防止癌癥卷土重來。長期的隨訪數(shù)據(jù)也證實了其持久的臨床益處，這種持續(xù)的療效促進了3期試驗項目的全球擴展，并為其最終獲批上市奠定了堅實的基礎(chǔ)，預(yù)計2026年提交監(jiān)管申請。

02 “癌王”胰腺癌：撕開絕望的鐵幕

胰腺癌素有“癌王”之稱，確診后五年生存率極低，且對傳統(tǒng)化療和免疫療法反應(yīng)很差。然而，mRNA疫苗正在這里創(chuàng)造奇跡。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心與BioNTech（新冠疫苗廠商之一）合作開發(fā)的個性化mRNA疫苗，在治療胰腺導(dǎo)管腺癌患者中取得了突破。研究表明，部分患者在接種疫苗后，體內(nèi)產(chǎn)生了強烈且持久的免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)可持續(xù)近四年。更關(guān)鍵的是，在三年隨訪中，那些對疫苗產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的患者，其癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險遠低于無應(yīng)答者。這一突破，為攻克最頑固的胰腺癌堡壘帶來了全新的希望。這代表了 RNA 疫苗在傳統(tǒng)上對免疫療法耐藥的癌癥中的應(yīng)用范式轉(zhuǎn)變。

03 腦瘤：48小時快速激活，穿越“血腦屏障”

腦瘤，如膠質(zhì)母細胞瘤，因其位置特殊和高度免疫抑制的微環(huán)境，治療極為棘手。佛羅里達大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)了一種堪稱“智能納米導(dǎo)彈”的新型mRNA疫苗。

他們采用了一種多層納米顆粒遞送系統(tǒng)，其內(nèi)部有特殊的脂肪層，能夠包裹大量mRNA。當(dāng)注射入血液后，這些顆粒能有效穿越血腦屏障，并成功“騙過”免疫系統(tǒng)，讓癌細胞“看起來”像危險的病毒。結(jié)果令人震驚：在給藥后48小時內(nèi)，就能重編程免疫系統(tǒng)，將免疫學(xué)上“冷”的（即免疫細胞稀少的）腫瘤，轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷钡模闯錆M免疫細胞浸潤的）腫瘤，從而發(fā)起猛烈攻擊。

這一技術(shù)在患有自然發(fā)生腦癌的寵物狗身上驗證了療效，接受治療的狗狗壽命比歷史預(yù)期延長了近四倍。目前，該疫苗已推進至擴大的人體臨床試驗階段，并將納入兒童患者，為罹患腦瘤的孩子們開辟了新道路。

截至今日，全球范圍內(nèi)有超過120項針對肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和腦瘤等多種惡性腫瘤的RNA癌癥疫苗臨床試驗正在進行中，發(fā)展勢頭迅猛。研究的癌癥類型多樣性表明 RNA 疫苗平臺具有廣泛的適用性，而來自以往具有挑戰(zhàn)性的靶點的新興數(shù)據(jù)驗證了這種治療方法的變革潛力。

揭秘mRNA癌癥疫苗如何工作及“精準(zhǔn)制導(dǎo)”原理

要理解它的神奇，我們可以把它想象成一份來自癌細胞的“高清通緝令”。

獲取“罪犯信息”：首先，醫(yī)生會通過手術(shù)獲取患者的腫瘤組織樣本，同時抽取血液。通過對癌細胞和正常細胞進行基因測序，找出兩者之間的差異，特別是那些存在于癌細胞表面、被稱為“新抗原”的特定蛋白質(zhì)片段。這些“新抗原”是癌細胞獨有的“指紋”，是免疫系統(tǒng)理想的攻擊靶點。

設(shè)計并打印“通緝令”：利用人工智能等先進技術(shù)，科學(xué)家們從成千上萬個突變中篩選出最可能引發(fā)強烈免疫反應(yīng)的幾個“新抗原”。隨后，在實驗室中，合成編碼這些新抗原的mRNA序列。這份mRNA，就是那份載有癌細胞關(guān)鍵“指紋”信息的“通緝令”。

派送“通緝令”：單純的mRNA非常脆弱，無法自行進入人體細胞。因此，需要一種高效的遞送系統(tǒng)——目前最常用的是脂質(zhì)納米顆粒（LNP），可以將其理解為保護并運輸“通緝令”的“特洛伊木馬”。上文提到的針對腦瘤的多層納米顆粒，就是LNP的升級版。

“訓(xùn)練”免疫大軍：當(dāng)LNP疫苗被注射到患者體內(nèi)后，它們會被抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞，即免疫系統(tǒng)的“哨兵”）吞噬。在細胞內(nèi)部，mRNA被釋放，并指導(dǎo)細胞合成對應(yīng)的“新抗原”蛋白片段。隨后，樹突狀細胞將這些片段“展示”給免疫系統(tǒng)的核心力量——T細胞。

發(fā)起總攻：被激活的T細胞仿佛拿到了“高清通緝令”，它們大量增殖，化為“殺手T細胞”，隨血液循環(huán)在全身巡邏。一旦識別出攜帶相同“指紋”的癌細胞，便會立即發(fā)動精準(zhǔn)打擊，將其清除。

正是這種高度個性化的“訓(xùn)練”過程，使得mRNA癌癥疫苗能夠最大限度地攻擊癌細胞，同時避免傷及正常細胞，實現(xiàn)了真正的“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

國研mRNA腫瘤疫苗全面開花，橫掃多樣癌種

2025年，中國mRNA腫瘤疫苗研發(fā)迎來關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點——從跟跑轉(zhuǎn)向并跑，甚至在某些領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)跑。在這個巨大市場中，中國企業(yè)表現(xiàn)搶眼，全球mRNA領(lǐng)域融資中，中國企業(yè)占比近半，技術(shù)突破也不斷涌現(xiàn)。

短短幾年內(nèi)，中國自主開發(fā)的20余款mRNA腫瘤疫苗陸續(xù)進入臨床階段，覆蓋了肝癌、肺癌、消化道腫瘤、胰腺癌等主要癌種。

肺癌治療新希望，個體化腫瘤新生抗原mRNA疫苗LK101來襲！

LK101注射液是由我國自主研發(fā)的個體化腫瘤新生抗原mRNA疫苗，2025年2月5日，其獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND（臨床試驗申請）批準(zhǔn)。這是中國首個獲得美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品。

這款疫苗屬于治療性疫苗，專門用于已確診的癌癥患者，旨在激活人體免疫系統(tǒng)攻擊現(xiàn)有腫瘤細胞。

值得一提的是，早在2023年3月15日，LK101注射液已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（NMPA）的臨床試驗?zāi)九鷾?zhǔn)，用于治療晚期實體瘤。

據(jù)無癌家園獲悉，這款產(chǎn)品是國內(nèi)首個獲批進入臨床階段的個性化腫瘤新生抗原疫苗，也是首個獲批進入臨床階段的完全個性化的mRNA編輯產(chǎn)品，是國內(nèi)mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域的里程碑事件！

圖源NMPA官網(wǎng)

LK101注射液采用的是mRNA-DC（mRNA-樹突狀細胞）疫苗的形式，通過編碼腫瘤新生抗原的mRNA體外轉(zhuǎn)染樹突細胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的優(yōu)勢。這款疫苗不僅安全性高、耐受性好，還能使患者獲得長期的抗癌效應(yīng)。

在LK101注射液二期臨床項目啟動會上，研究團隊提出在LK101早期原發(fā)性肝癌研究者發(fā)起的研究（IIT）中，LK101單藥輔助治療實現(xiàn)5年生存率100%，安全性表現(xiàn)良好。

在2024年ASCO大會上，研究人員公布了LK101注射液治療肝細胞癌（HCC）的首次人體臨床研究的驚艷數(shù)據(jù)，初步證實了這款個性化的基于新抗原的 mRNA 負載樹突狀細胞疫苗與消融術(shù)相結(jié)合顯著降低了肝細胞癌患者的復(fù)發(fā)率。

源自ascopubs官網(wǎng)

該試驗共納入24例 IIa 期HCC患者，分為疫苗接種組（LK101+消融聯(lián)合治療）和對照組（消融治療），各12例。接種疫苗組中位隨訪時間為 48.4 個月，對照組為 38.8 個月。接種疫苗組1、2年復(fù)發(fā)率分別為18.2%、36.4%，均低于對照組的33.3%、51.4%；2、3年生存率分別為100%、100%，均高于對照組的83%、73%。

值得一提的是，接種疫苗組所有患者均存活，迄今為止，5年生存率為100%！

該研究結(jié)果表明，LK101與消融療法相結(jié)合具有可控的安全性，顯示出免疫激活的證據(jù)和延長生存期的潛力。與常規(guī)消融相結(jié)合，基于新抗原的 mRNA 負載的DC疫苗是一種治療 HCC 的有前途的免疫療法。

在已經(jīng)完成的I期臨床試驗中，LK101顯示出優(yōu)異的安全性和耐受性。在晚期黑色素瘤后線治療患者中，中位無進展生存期（mPFS）達到6.7個月，顯著優(yōu)于抗PD-1單藥在該人群2~3個月的中位PFS數(shù)據(jù)。

目前，LK101注射液的"一項評估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的隨機、開放、多隊列Ⅱ期臨床試驗"項目已在北京啟動，將在全國20余家臨床中心開展，覆蓋多個省、直轄市和自治區(qū)。

專家表示，LK101目前的初步數(shù)據(jù)在安全性和療效趨勢方面均展現(xiàn)出積極信號，為個體化腫瘤免疫治療提供了新的方向。個性化疫苗代表了一個突破性的治療策略，LK101為我國免疫治療領(lǐng)域帶來了重要進展。

目前無癌家園正有多款癌癥疫苗的臨床試驗正在進行中：

主要為晚期惡性實體腫瘤（包括但不限于晚期實體瘤/非小細胞肺癌、晚期胰腺導(dǎo)管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、食管鱗狀細胞癌等），若想?yún)⒓釉撛囼灥幕颊撸梢韵葘⒉±韴蟾妗⒅委熃?jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部進行初步評估。

此外，在經(jīng)濟條件允許的情況下，若想嘗試其他癌癥疫苗或國內(nèi)外新技術(shù)治療，也可以通過無癌家園醫(yī)學(xué)部進行初步評估。

新型mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合PD-1，劍指多種KRAS突變的晚期實體瘤

近日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)近日公示，我國申報的1類新藥ABO2102獲得臨床默示許可，擬ABO2102單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療KRAS突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。

這款1類新藥是一款覆蓋多種KRAS突變的新型mRNA腫瘤疫苗，適用于攜帶KRAS 5種常見突變中任意突變的實體瘤患者。該產(chǎn)品已于今年5月獲得美國FDA的臨床試驗許可。

臨床前研究中，ABO2102治療性腫瘤疫苗展現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，并實現(xiàn)了對HLA（人類白細胞抗原）亞型的廣泛覆蓋。該疫苗具有多靶點抗原設(shè)計：同時編碼了5種常見KRAS突變抗原的mRNA分子，在細胞內(nèi)翻譯生成抗原后，經(jīng)由MHC-I/II類分子遞呈，激活CD8?細胞毒性T細胞與CD4?輔助性T細胞的雙重免疫反應(yīng)，實現(xiàn)對KRAS突變抗原的精準(zhǔn)識別與攻擊。因此，這款疫苗產(chǎn)品可覆蓋更廣泛的KRAS突變類型。

ABO2102有望將KRAS靶向治療的模式從“被動抑制”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸鲃用庖咔宄薄Ｔ撘呙缁诙啾砦豢乖O(shè)計，精準(zhǔn)覆蓋胰腺癌、非小細胞肺癌及結(jié)直腸癌等高發(fā)瘤種。

除此之外，ABO2102還能用于晚期患者挽救治療，也可作為早期術(shù)后輔助治療手段。與此同時，該疫苗可與化療、放療或免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合使用，構(gòu)建多維協(xié)同的腫瘤治療體系。

國研mRNA疫苗讓“冷”腫瘤變“熱”，晚期患者病灶大縮43%

2022年8月16日，國家藥品監(jiān)督管理局（CDE）官網(wǎng)顯示，我國自主研發(fā)的JCXH-211在國內(nèi)申報臨床，這是其首款進入臨床階段的創(chuàng)新藥。其實早在2022年3月，JCXH-211已獲得美國食品和藥品管理局（FDA）的新藥臨床試驗（IND）批件，成為國內(nèi)首款獲得西方主要國家 IND 批件的 mRNA 藥物。

2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，其1a期臨床試驗的振奮數(shù)據(jù)震撼公布，該疫苗在黑色素瘤、乳腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、肉瘤等多種實體瘤中，均展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。

圖源來自ASCO官網(wǎng)

JCXH-211是一種基于自復(fù)制mRNA的編碼人白細胞介素-12（hIL-12）的新型藥物，是全球首款表達細胞因子的自復(fù)制mRNA，在多種實體瘤如黑色素瘤、乳腺癌、頭頸癌、鼻咽癌及肉瘤中展現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性。該疫苗通過脂質(zhì)納米顆粒包裹，可在腫瘤組織中特異性延長IL-12表達，激活免疫反應(yīng)并減少全身毒性，成功將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。

在1a期臨床試驗中，針對10例晚期癌癥患者（包括3例乳腺癌、3例黑色素瘤、2例頭頸癌、1例肉瘤、1例鼻咽癌）的研究顯示，有3例患者(乳腺癌、頭頸癌、黑色素瘤)在JCXH-211治療后病灶縮小，縮小率分別為13.0%(5μg)組、33.3%(25μg組)、43.0%(50μg組)。值得注意的是，25μg劑量組的頭頸癌患者，其非注射部位病變也縮小31%，提示存在遠端效應(yīng)。

此外，治療后T細胞和NK細胞浸潤顯著增加，最高達138倍，表明其在多線治療失敗的晚期患者中具有明確的抗腫瘤效果。

這一突破不僅標(biāo)志著我國在mRNA疫苗領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從跟跑到領(lǐng)跑的跨越，也為全球?qū)嶓w瘤治療帶來了新的希望。無癌家園小編也將在今后關(guān)注這一癌癥疫苗的最新研究進展，及時向各位癌友們報道。

技術(shù)前沿：更強大、更穩(wěn)定的下一代疫苗

科學(xué)家的探索從未止步，他們正在開發(fā)更先進的RNA平臺和技術(shù)，以克服當(dāng)前挑戰(zhàn)。

環(huán)狀RNA：更持久的“通緝令”：傳統(tǒng)mRNA是線性的，在體內(nèi)不穩(wěn)定，容易快速降解。而環(huán)狀RNA 由于其首尾相接的環(huán)形結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性大大增強，能在體內(nèi)更長時間地表達抗原，從而可能提供更持久的免疫保護。更重要的是，它可能無需超低溫儲存，解決了困擾全球的“冷鏈”運輸難題。

自擴增RNA：高效的“復(fù)印機”：這種RNA整合了病毒復(fù)制機制，一旦進入細胞，就能像復(fù)印機一樣自我復(fù)制，從而用極低的初始劑量產(chǎn)生大量抗原，激發(fā)出更強、更持久的免疫反應(yīng)。

AI + CRISPR：設(shè)計“終極武器”的黃金組合：人工智能正在革命性地加速新抗原的篩選過程，能在數(shù)小時內(nèi)從海量數(shù)據(jù)中找出最佳靶點。而CRISPR基因編輯技術(shù)則能與疫苗平臺結(jié)合，用于優(yōu)化免疫細胞的功能，甚至直接編輯疫苗的mRNA序列，使其效力更強。

挑戰(zhàn)與未來：從“天價”到“可及”之路

盡管前景光明，但mRNA癌癥疫苗走向普及仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。

01 最大的攔路虎：高昂的成本與復(fù)雜的生產(chǎn)

目前，為每位患者量身定制的疫苗生產(chǎn)成本極高，每位患者的治療費用超過10萬美元。這是因為生產(chǎn)過程極其復(fù)雜：從腫瘤取樣、測序、新抗原設(shè)計、mRNA合成、LNP包裹到質(zhì)量檢驗，每一步都要求精準(zhǔn)無誤。最初，這個過程可能需要長達9周時間。

不過，曙光已現(xiàn)。通過自動化封閉式生產(chǎn)平臺、人工智能優(yōu)化流程等創(chuàng)新，生產(chǎn)周期已被縮短至4周以內(nèi)。未來，通過模塊化、規(guī)模化的生產(chǎn)策略，成本有望大幅下降。

02 監(jiān)管與準(zhǔn)入：正在鋪平的道路

全球監(jiān)管機構(gòu)，如美國FDA，已經(jīng)在2024年發(fā)布了針對治療性癌癥疫苗的詳細指南，為藥企研發(fā)指明了方向。專家預(yù)測，首個商業(yè)化的mRNA癌癥疫苗有望在2029年左右獲得批準(zhǔn)。英國NHS等公共醫(yī)療系統(tǒng)也已開始布局，旨在讓更多患者能盡早參與臨床試驗。

03 全球可及性的探索

為了不讓這項技術(shù)成為富國的專利，科學(xué)家和公共衛(wèi)生組織正在努力。研發(fā)耐熱的環(huán)狀RNA制劑、在全球建立區(qū)域化生產(chǎn)中心、探索基于療效的階梯式定價模式……這些努力都是為了一個目標(biāo)：讓全球的癌癥患者，無論身在何處，都能受益于這一劃時代的療法。

開啟精準(zhǔn)抗癌新篇章

mRNA癌癥疫苗的出現(xiàn)，標(biāo)志著我們對抗癌癥的戰(zhàn)爭進入了一個全新的階段——從被動防御和粗放攻擊，轉(zhuǎn)向了主動訓(xùn)練和精準(zhǔn)清除。它不僅是技術(shù)的勝利，更是個性化醫(yī)療理念在腫瘤領(lǐng)域的完美體現(xiàn)。

雖然前路仍有成本和可及性等高山需要翻越，但2024-2025年接連不斷的臨床突破已經(jīng)向我們證明：希望并非渺茫，未來已然可期。隨著科學(xué)的不懈推進、產(chǎn)業(yè)的持續(xù)投入和監(jiān)管的保駕護航，我們有理由相信，在不久的將來，癌癥疫苗將成為腫瘤醫(yī)生武器庫中的常規(guī)利器，為無數(shù)患者和家庭帶來新生。