Oncogene丨吳志強/米澤云團隊揭示去泛素化酶OTUD1調控非小細胞肺癌順鉑化療敏感性的新機制

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占比高達85%【1】。盡管 靶向治療和 免疫治療取得進展，但順鉑等鉑類藥物仍然是缺乏驅動基因突變NSCLC患者的一線化療方案【2】。然而，化療耐藥導致的治療失敗和預后不佳仍是臨床面臨的嚴峻挑戰。因此，深入解析順鉑耐藥機制并尋找有效增敏靶點具有重要臨床意義。

近 日，天津醫科大學腫瘤醫院的吳志強教授和米澤云教授 團隊 在Oncogene雜志上發表 了 題為The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC的研究論文 。該研究系統闡釋了去泛素化酶OTUD1在調控NSCLC順鉑化療敏感性中的關鍵作用及分子機制，為逆轉鉑類耐藥提供了新的理論依據與潛在靶點。

該團隊首先通過構建順鉑耐藥細胞株，結合轉錄組測序（RNA-seq）分析，發現 OTUD1 在耐藥細胞中表達顯著下調。臨床數據分析表明，OTUD1低表達與NSCLC患者不良預后顯著相關，且其表達受啟動子區高甲基化調控。在功能上， 過表達OTUD1可顯著增強NSCLC細胞對順鉑的敏感性，誘導細胞凋亡并抑制腫瘤生長；而敲低OTUD1則產生相反效果 ， 誘導耐藥表型。

在機制上，研究團隊運用TurboID鄰近標記技術聯合質譜分析，發現OTUD1與核苷酸切除修復（NER）通路關鍵因子 RAD23B和XPC 相互作用。進一步研究揭示，OTUD1通過一種 “雙重調控” 的巧妙機制影響RAD23B-XPC復合體的穩定性：一方面， OTUD1去除RAD23B和XPC蛋白上的K63連接泛素化修飾 ；另一方面， 促進了E3泛素連接酶PRKN介導的K48連接泛素化修飾 ，從而通過泛素-蛋白酶體途徑（UPS）加速RAD23B-XPC復合體的降解。由于RAD23B-XPC復合體是識別和修復CDDP引起的DNA損傷的核心元件，其降解導致DNA損傷修復能力下降，從而增強腫瘤細胞對順鉑的敏感性。

該項研究 揭示了OTUD1表達下調是NSCLC順鉑耐藥的關鍵因素， 深入闡釋了 OTUD1 / PRKN雙重調控泛素化修飾影響NER核心復合體 RAD 23 B - XPC 穩定性的新機制， 為 NSCLC 提供了新的 化療療效預測生物標志物以及逆轉耐藥的治療 新 靶點 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03647-y

制版人：十一

參考文獻

1. Ramalingam SS, Owonikoko TK, Khuri FR. Lung cancer: new biological insightsand recent therapeutic advances.CA Cancer J Clin.2011;61:91-112.

2. Romani AMP. Cisplatin in cancer treatment.Biochem Pharm.2022;206:115323.

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