【反應(yīng)匯總】甲基醚的脫甲基反應(yīng)匯總

舊文重發(fā)，略有更新

由于微信更改了訂閱號的推送規(guī)則，很多朋友不能快速找到我們，其實我們每天都在推送！您可以將有機合成設(shè)置為星標（點擊右上方“...", 設(shè)為星標），就能在微信訂閱號中快速找到我們，查看每天訂閱。

本文非原創(chuàng)內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，下面對此類反應(yīng)進行匯總，方便學(xué)習(xí)，點擊標題可以查看詳細內(nèi)容。

一、

這是最為經(jīng)典和簡單的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一般使用過量的濃HI酸回流下、或者大大過量的48% HBr或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流，反應(yīng)完后，濃縮去除過量的酸，加入水，用有機溶劑萃取，然后進一步純化即可。特點是操作和后處理簡單、方便。但要求底物對強酸穩(wěn)定，對于有些底物，易形成鹵代苯副產(chǎn)物。

注：HBr/AcOH或Ac2O條件，不適用于含有羥基的底物，因為此反應(yīng)條件下很容易酯化，生成乙酸酯。

二、

AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是【Bull. Chem. Soc. Jpn.,1995, 68, 2033】一類常用的去甲基化方法，其操作類似BBr3的使用，只是一般反應(yīng)溫度在0℃到室溫。另外加入硫化物，由于硫的親核性更強，可以增加反應(yīng)活性。AlBr3/EtSH,AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH體系的活性很高，分子中酯、醛、酮、雙鍵不穩(wěn)定，但酯在AlCl3/EtSH/CH2Cl2體系相對穩(wěn)定。

三、

當鄰位和對位有吸電子基團存在時，此體系去甲基化容易進行。此條件下，乙基和異丙基也可以脫去。底物中有醛和酯時，去甲基需要更長的時間，但產(chǎn)率還是很好的。底物中有甲酯會去甲基形成酸。

四、

三甲基碘硅烷脫甲基是通過芳基甲醚與三甲基碘硅烷生成芳基硅醚，水解得到脫甲基產(chǎn)物。一種常用的去甲基試劑，在此體系中，雙鍵、三鍵、酮羰基、氨基和鹵代物穩(wěn)定，但芐醚、三苯甲基醚、叔丁基醚不穩(wěn)定。三甲基碘硅烷能裂解酯但比醚慢。由于TMSI雖然已經(jīng)商業(yè)化，不是很穩(wěn)定，可以利用TMSCl和碘化鈉原位生成TMSI，直接用于反應(yīng)。

五、

在EtSNa/DMF體系中，雙鍵和溴代物不受影響；有時具有選擇性去甲基化。

六、

酚羥基結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和合成藥物中，但其易氧化，形成氧負離子參與親核反應(yīng)，所以利用甲基醚保護酚羥基是一種重要的保護方法。常見的脫甲基試劑主要分為：1、酸（氫鹵酸和路易斯酸）；2、堿（醇鈉和氨基鈉）；3、三甲基碘硅烷，鹽酸吡啶，離子液體等其他方法。

下面介紹一下氨基鈉的脫甲基方法：對于氨基鈉（NaNH2）脫芳甲醚的反應(yīng)，要求苯環(huán)上沒有給電子基團，否則很容易發(fā)生Birth還原反應(yīng)（）。對于苯環(huán)上有給電子取代基的底物可以用N-甲基苯胺基鈉進行脫甲基。

七、

芳基烷基醚（芳基烷基硫醚）和二芳基膦基鋰（二芳基砷負離子）作用脫掉烷基的反應(yīng)。

八、

BBr3是一種溫和、優(yōu)良的醚的去甲基化試劑，并且不影響分子中的酯基和雙鍵，在許多天然產(chǎn)物的全合成中常使用它。一般使用CH2Cl2, benzene, pentane作為溶劑，在-78 ℃到室溫下進行。有一點需注意，當?shù)孜锓肿又须s原子數(shù)多時，應(yīng)增加BBr3量。使用BBr3有一個最大的缺點是BBr3對空氣敏感，使用時會冒出大量氣霧；并在加水后處理時常出現(xiàn)大量的絡(luò)合物，此時最好使用其它的方法，否則后處理艱難并導(dǎo)致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。反應(yīng)后處理可以在低溫下加入甲醇淬滅反應(yīng)，生成的硼酸三甲酯可以減壓蒸除。另外如果底物穩(wěn)定性好的化，體系可以直接旋掉剩余的三溴化硼，然后再用甲醇淬滅，避免生成大量的酸氣。三氯化硼或三溴化硼除了脫甲基，可以脫其他烷基。當芐基和甲基醚同時存在時，優(yōu)先脫掉芐基，一般二氯甲烷作為溶劑，在-78℃下反應(yīng)0.5小時到1小時，低溫下淬滅反應(yīng)，可以選擇性單獨脫掉芐基醚保護。

九、Pyr/HCl加熱條件下脫甲基，下方有文獻報道在較高溫度下脫甲基，此條件很多情況下底物會壞掉。可以考慮加入少量的NMP作為助溶，加熱至130-140℃反應(yīng)脫甲基。

十、相關(guān)反應(yīng)實例

內(nèi)容轉(zhuǎn)自：Protective groups in organic synthesis (Wuts & Greene,4th Ed)。