上海
在現代藥物研發中，飽和雜環因其優異的溶解性、結合親和力和靶向特異性，常較芳香環表現更佳。因此，通過縮環、擴環等方式對飽和雜環骨架進行結構改造已成為藥物化學的重要策略。其中，單碳擴環反應（即在脂肪環中插入一個碳原子）尤為引人關注，它可在無需額外步驟的情況下實現三維結構增益，并構建常規環狀骨架難以獲得的結構類型。
近日，Ohmiya團隊報道了一種通過光化學或電化學羰基化實現的單碳擴環策略，用于合成多種環狀羧酸衍生物。該反應以羰基衍生的環狀 α-雜羧酸為底物，首先經單電子還原生成酮基自由基，隨后通過自旋中心轉移發生開環，生成 α-羰基自由基與雜原子陰離子。之后，自由基經氫原子轉移或自由基偶聯被截獲，而陰離子則與被回收的羰基發生分子內酰基取代反應，從而完成擴環。該方法可將易得的環狀 α-雜羧酸轉化為內酰胺、內酯和硫代內酯，實質上實現了將羧酸環外羰基嵌入到原有環結構中。
該策略同樣適用于 2-芳基取代的環丙烷和環丁烷羧酸。機理研究表明，此類底物首先在酮基自由基位置發生 C–C 鍵均裂開環，生成的芐基自由基再經歷還原性自由基-極性交叉反應形成芐基陰離子，繼而參與再環化，構建擴環產物。
此外，當該方法與脂肪胺的 α-氨基 C–H 羧化反應結合時，可作為通用分子編輯平臺，實現噻氯匹定與尼古丁的羰基化擴環轉化，并為伊伐布雷定片段的簡化合成提供高效途徑。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c08640
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