巔峰局：信達三開，硬剛巨頭

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三抗吃雞大賽徹底打響了。

據ASH 2025披露的摘要，強生的三抗JNJ-79635322在隨訪15個月時延續了之前驚艷的效果：未接受過BCMA/GPRC5D靶向療法治療的患者（n=27），ORR達到了100%（其中CR率達到了77.8%），PFS達到12個月的患者比例高達96.3%。

JNJ-79635322作為血液瘤三抗的領頭羊之一，目前已經開了首個臨床三期試驗（Trilogy-4），這是血液瘤領域TCE三抗的首個臨床三期試驗。

而信達的GPRC5D/BCMA/CD3三抗IBI3003則在信達的研發日上同樣展現了驚艷的數據，除此之外，同靶點的三抗入局者還有天廣實、先聲、齊魯、橙帆。

繼TCE雙抗格局卷成麻花后，TCE三抗的吃雞大賽，也已經來臨。

01

強生三抗率先入局

在GPRC5D/BCMA/CD3三抗這個領域，強生的JNJ-79635322應該說是無可爭辯的first in class。這里我們引用抗體密碼對JNJ-79635322專利書的解讀：據強生公布的靶向GPRC5D/BCMA/CD3三特異抗體相關專利，JNJ-5322為“1+1+1”的設計，抗體可以通過兩種不同的機制對MM腫瘤進行殺傷，如下圖所示：1）靶向BCMA和GPRC5D的Fab同時結合到同一個腫瘤的上，并招募T細胞對腫瘤進行殺傷；2）靶向BCMA和GPRC5D的Fab結合不同的腫瘤細胞，并利用同一個T細胞對不同的腫瘤細胞進行殺傷。

除此之外，該藥物把CD3結合域的親和力設計得較低，從而使得藥物有更好的安全性，降低CRS的發生率。

（圖片來源：抗體密碼公號）

JNJ-79635322治療RRMM的臨床I期數據已經在ASCO會議上展示。根據數據，126名患者接受了該藥物的治療，當時的中位隨訪時間為8.2個月，中位既往治療線數為4線；100%接受過三聯療法（56%為難治性）；31%具有高危細胞遺傳學特征；23%既往接受過抗BCMA/-GPRC5D治療（77%為初治患者）。這里我們大概可以看出基線的兩個特點，一是線數非常末，二是患者經過同靶點TCE雙抗治療的并不多，大部分患者都是BCMA/GPRC5D初治患者，就更別提CAR-T療法了，所以這個基線雖然相對于傳統治療來說比較末線，但是似乎沒有想去嘗試BCMA或者GPRC5D類型TCE之后線數的治療。

最后結果當然是好的：總體不同劑量下一百多個人的ORR達到了73%，在既往未接受過抗BCMA/-GPRC5D治療的患者中（n=27），RP2D劑量（100mg）的ORR直接達到了100%，

我們可以把這個數據和強生自己靶向BCMA 的TCE雙抗——Teclistamab進行對比：在其治療RRMM的臨床I/II期試驗中，165例患者，77.6%為三線耐藥患者（中位治療線數為5線）。患者在接受0.06 mg/kg 和0.3 mg/kg的遞增劑量治療后，每周固定皮下注射一次teclistamab（劑量為1.5 mg/kg），最后有63%的患者達到ORR，39.4%的患者達到CR。兩次臨床的患者基線應該說是類似的，而最終在三抗的未接受過抗BCMA/-GPRC5D治療的RP2D劑量治療患者中，實現了100%的ORR，這應該可以從正面說明三抗的療效是要好于雙抗的——至少在三線治療后但未接受BCMA/GPRC5D療法治療的患者來說。

而本次在ASH大會上，強生又一次更新了數據，結果顯示，隨著隨訪的時間延長到了15個月，療效在進一步展現：JNJ-79635322（100mg，Q4W）組未接受過BCMA/GPRC5D靶向療法治療的患者（n=27），ORR保持在100%，但是CR率達到了77.8%，PFS達到12個月的患者比例高達96.3%。這個數據不僅在中型樣本下體現了極高的CR率，更展現了非常驚艷的拖尾效應：PFS達到12個月的比例非常驚人，作為對比，BCMA雙抗Teclistamab的臨床I/II期試驗中，中位PFS為11.3個月。

也正基于此，我們可以認為強生的該三抗相對于TCE雙抗而言是一次非常成功的迭代。目前看到了，該三抗已經計劃開啟三期臨床，并且對照組正是BCMA雙抗Teclistamab。不過有一點值得困惑：該三期臨床采用開放標簽研究，而不是雙盲。但按理來說二者都應該是皮下注射，完全有條件雙盲才對。這是筆者非常疑惑的一個點。

02

三抗大亂斗

筆者認為，現在強生的三抗這么急著推臨床進度，早早開了三期，大概率還是現在同質靶點過于內卷，尤其是國內同靶點管線推進的速度極其之快，就算是MNC，也不得不抓緊時間。可以預見的是，一年后的2026年ASH大會上，大概率會變成三抗TCE靶點的吃雞大賽。

目前信達的IBI3003正緊隨其后，從結構上來看，IBI3003在對anti-CD3的部分上加大了其空間位阻，不過這和JNJ-79635322降低CD3親和力目的都是一樣的，都是為了降低CRS發生率。不過，在臨床前體外模型數據中，IBI3003表現出了更加驚艷的殺傷效力，該模型是BCMA和GPRC5D低表達的腫瘤模型。從這個角度來說，也許IBI3003未來在應對更后線的治療，例如BCMA雙抗耐藥患者的治療上，也許能發揮出更好的效果，畢竟耐藥的重要機制之一就是相關抗原靶點調低表達。

具體對其臨床的分析可以參見潮藥bar的文章《》，這里我們進行大致的總結。

首先，我們剛才在上文中提到，強生主要強調了它在既往未接受過抗BCMA/-GPRC5D治療的患者的療效，這部分療法達到了100%。并且對于JNJ-79635322入組來看，77%的患者沒有經過BCMA/GPRC5D的治療。但是從信達IBI3003的入組來看，50%的患者接受過BCMA和/或抗GPRC5D治療，并且85.7%的患者對最后一線治療耐藥。從這個角度去看，無疑IBI3003臨床的患者基線是更差的。

而信達IBI3003的療效同樣驚艷，在360μg/kg劑量組中，患者的ORR達到了100%。而在7位既往接受過抗BCMA/抗GPRC5D治療且接受≥120μg/kg治療的患者中，ORR為85.7%（包括3例VGPR和3例PR），這個ORR對于既往接受過同靶點藥物治療的患者而言非常驚艷，因為從JNJ-79635322整體ORR為73%來看，其經兩個靶點藥物治療后患者亞組的ORR大概率是被平均的，療效猜測來看大概率達不到73%。

從這個角度來說，我們有理由認為IBI3003和JNJ-79635322定位不同，后者大概率是要去降維打擊TCE雙抗，和TCE雙抗去搶相同治療線數（大概是四線治療）的市場，而IBI3003大概率是要差異化定位，要做比TCE雙抗還要后線的治療，然后再慢慢往前推治療線數。

這大概就是IBI3003我們能夠看到并且推測的戰略狀況，我們也希望它能盡快推進臨床進展。

除此之外，其它的TCE三抗也在虎視眈眈。

SIM0500，這款三抗大家應該比較熟悉：2025年1月13日，先聲藥業宣布其與艾伯維達成BD協議，BD管線就是這條SIM0500，根據該協議條款，先聲再明將從艾伯維收取首付款，以及最高10.55億美金的選擇性權益付款和里程碑付款。先聲再明將額外獲得基于該產品在大中華區以外地區凈銷售額的分級特許權使用費。艾伯維有權就大中華地區凈銷售額收取分級特許權使用費。

先聲的SIM-0500結構如下圖所示，三個靶點各一個臂。從Kd值來看，與GPRC5D的親和力大約為BCMA的將近兩倍。臨床前試驗來看，該藥物似乎要優于強生兩款雙抗的聯用（圖C:G5和G2對比）。

2025年6月，該藥已經完成了首例受試者給藥，期待其臨床數據的早日公布。

天廣實的MBS314則在2024年的ASH大會上披露了臨床I期數據，7個隊列，劑量范圍為0.03至60 mg。4例患者接受了MBS314治療，劑量已遞增至第三劑量水平。患者基線上，中位治療線數為3線，其中1例接受過BCMA CAR-T治療；1例接受過BCMA雙特異性抗體治療，最后結果上，安全性較好，四名患者CRS均為1級（大概率是因為劑量小），第一劑量組和第二劑量組的兩名患者分別達到病情穩定和部分緩解。目前該藥臨床的人數太少，還需要進一步的臨床數據驗證，這就需要等到2026年了。

橙帆醫藥的同靶點三抗——VTS105目前已經發布了臨床前數據，VTS105的差異化在于具有專有的CD3臂。VTS105在多種異質性MM細胞系中均表現出強大的由人外周血單核細胞（PBMC）介導的腫瘤細胞殺傷作用，優于JNJ-79635322、IBI3003和SCR-8572等競爭產品。VTS105對BCMA低表達的MM細胞仍保持高殺傷活性，有效克服一線BCMA靶向治療后因BCMA逃逸而導致的耐藥性。在BCMA和GPRC5D表達水平不同的CDX模型中，VTS105即使在低劑量或極低劑量下也能誘導腫瘤完全緩解，展現出優于JNJ-79635322的療效。該藥計劃在2026年H2遞交IND申請。

齊魯醫藥的同靶點三抗差異化在于率先布局自免，即將啟動SLE的臨床Ib期試驗。

結語：這還只是CD3×BCMA×GPRC5D三抗的情況，如果再算上其它血液瘤靶點的TCE三抗，那么競爭會更加激烈，不得不說，這個領域臨床數據還這么少，就已經進入了全民吃雞的階段。

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