2025 ASH | 周莉教授：海曲泊帕成功治療MYH9基因突變相關(guān)難治性血小板減少癥的首例報(bào)告

導(dǎo)讀：MYH9相關(guān)性疾?。∕YH9-RD）是由MYH9基因突變引起的罕見(jiàn)遺傳性血液疾病，典型臨床表現(xiàn)為巨大血小板、血小板減少和中性粒細(xì)胞包涵體，因臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，其診斷面臨諸多挑戰(zhàn)，且目前尚無(wú)有效的治療方案。

2025年12月6日-9日，第67屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)奧蘭多召開(kāi)，全球血液學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者齊聚一堂，對(duì)血液學(xué)領(lǐng)域最新進(jìn)展進(jìn)行深入探討與交流。安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院周莉教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)使用海曲泊帕治療新型深度內(nèi)含子突變引起的MYH9綜合征合并免疫性血小板減少癥的病例報(bào)告入選大會(huì)壁報(bào)展示環(huán)節(jié)1，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注與討論。值此之際，醫(yī)脈通特邀該研究的第一作者安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院譚硯清醫(yī)生深入解讀該病例報(bào)告，并特邀周莉教授進(jìn)行精彩點(diǎn)評(píng)，以饗讀者。

Poster 4824：

首次應(yīng)用海曲泊帕治療新型深度內(nèi)含子突變相關(guān)的MYH9綜合征合并免疫性血小板減少癥的病例報(bào)道1

研究背景

MYH9-RD是由MYH9基因致病性變異通過(guò)常染色體顯性遺傳引發(fā)的疾病，其特征包括先天性血小板減少、巨大血小板及中性粒細(xì)胞內(nèi)D?hle樣包涵體，部分患者可能伴有感音神經(jīng)性耳聾、白內(nèi)障和腎臟損害等。巨大血小板性血小板減少癥是MYH9綜合征最顯著的表現(xiàn)之一，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且目前缺乏統(tǒng)一的治療建議。MYH9突變導(dǎo)致的血小板減少癥發(fā)病率亦不明確。因此，該病例報(bào)告旨在探索MYH9-RD患者的潛在治療策略。

研究結(jié)果

該病例報(bào)告描述了一例22歲男性患者，該患者患有終身難治性血小板減少癥，基線血小板計(jì)數(shù)為11×109/L，伴隨反復(fù)的皮膚黏膜出血?；颊咴徽`診為原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）超過(guò)十年，且對(duì)糖皮質(zhì)激素和多種促血小板生成藥物反應(yīng)不佳。

外周血涂片檢查顯示巨大血小板和D?hle樣包涵體，實(shí)驗(yàn)室檢查提示免疫性血小板減少癥，全外顯子測(cè)序（WES）發(fā)現(xiàn)患者的MYH9基因存在雜合深度內(nèi)含子突變c.2977-75C>T，該突變尚未在人群數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄，并被證實(shí)為母系遺傳（母親表型正常）。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）/分子病理學(xué)協(xié)會(huì)（AMP）指南，該突變被分類(lèi)為意義未明的變異（PM2_Supporting+PP3）。功能研究表明，該突變破壞了正常剪接，產(chǎn)生了兩種異常轉(zhuǎn)錄本，一種是插入138bp內(nèi)含子序列導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短，另一種是保留62bp內(nèi)含子序列，導(dǎo)致移碼突變及提前終止密碼子。兩種異常亞型均缺少非肌性肌球蛋白重鏈IIA（NMMHC-IIA）的C端尾部，該結(jié)構(gòu)域?qū)Χ刍图?xì)胞骨架功能至關(guān)重要。

該患者于2024年8月啟動(dòng)海曲泊帕治療（每日5mg），治療前基線血小板計(jì)數(shù)為22×109/L，治療2周后升至34×109/L，1個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值92×109/L，停藥后血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定在38~42×109/L，治療期間及治療后均未觀察到不良反應(yīng)。

研究結(jié)論

該病例報(bào)告首次描述了由深度內(nèi)含子突變c.2977-75C>T導(dǎo)致的MYH9-RD，該突變通過(guò)引發(fā)外顯子化及蛋白質(zhì)截短致病。患者經(jīng)海曲泊帕治療后獲得陽(yáng)性臨床應(yīng)答，證實(shí)了其在MYH9-RD中的治療潛力。這一結(jié)果支持將深度內(nèi)含子突變納入MYH9-RD的診斷流程，并提示血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）可能成為此類(lèi)病例的潛在治療選擇。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

周莉教授

MYH9-RD屬于MYH9基因突變相關(guān)的遺傳性血小板減少癥，為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率約為1/10萬(wàn)。MYH9基因突變引起血小板骨架成分改變和重組，同時(shí)促進(jìn)未成熟的血小板釋放入血，導(dǎo)致巨大血小板性血小板減少。MYH9-RD患者的出血傾向與血小板水平有關(guān)，多數(shù)患者有瘀點(diǎn)、瘀斑、月經(jīng)過(guò)多、鼻出血和齒齦出血等臨床表現(xiàn)，30%的MYH9-RD患者腎臟受累，且70%的腎臟受累患者最終進(jìn)展為腎衰竭。由于發(fā)病率低，且臨床表現(xiàn)不一，MYH9-RD患者易被誤診為ITP并接受不必要的治療2。

對(duì)于MYH9-RD患者，最重要的是防止出血。然而，糖皮質(zhì)激素、靜脈丙種球蛋白、免疫抑制劑、脾切除治療基本無(wú)效2，亟需尋求有效的治療方法。海曲泊帕是我國(guó)自主研發(fā)的新一代口服、小分子、非肽類(lèi)TPO-RA，可刺激巨核細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)血小板生成，在ITP患者中表現(xiàn)出良好的療效與安全性，但對(duì)于罕見(jiàn)基因突變引起的血小板減少癥的療效仍待進(jìn)一步探索。

該病例報(bào)告描述了一例MYH9-RD病例診治過(guò)程，該患者患有終身難治性血小板減少癥，長(zhǎng)達(dá)十余年被誤診為ITP，且對(duì)糖皮質(zhì)激素和多種促血小板生成藥物反應(yīng)不佳，給予海曲泊帕治療后血小板計(jì)數(shù)快速顯著提升，治療期間未觀察到不良反應(yīng)，耐受性良好。

綜上，對(duì)于傳統(tǒng)治療無(wú)效的免疫性血小板減少癥，需考慮MYH9-RD的可能，應(yīng)將深度內(nèi)含子變異納入基因檢測(cè)范圍；同時(shí)，海曲泊帕等TPO-RA可作為MYH9-RD合并免疫性血小板減少癥患者的潛在治療選擇，這也為此類(lèi)罕見(jiàn)病的精準(zhǔn)管理提供了新方向。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

周莉 教授

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

通訊作者

• 主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師

• 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院博士后

• 國(guó)家健康科普專(zhuān)家?guī)斐蓡T

• 安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)青委副主任委員

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)血液專(zhuān)委會(huì)出凝血學(xué)組委員

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)靶向?qū)Ｎ瘯?huì)血小板學(xué)組委員

• 罕見(jiàn)病聯(lián)盟血友病專(zhuān)委會(huì)委員

• 中國(guó)血友病青年協(xié)作組成員

• 亞太血友病及出血性疾病組織成員

• 安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)出凝血學(xué)組委員

• 安徽省醫(yī)師協(xié)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員

• Blood

  中文版血栓與止血專(zhuān)刊青年委員

• 美國(guó)堪薩斯大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者

譚硯清 醫(yī)生

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

第一作者

• 安徽醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

• 2023級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生

參考文獻(xiàn)：

1.Yanqing Tan, et al. 2025 ASH.Poster 4824.

2.周虎, 等. 伴血小板減少M(fèi)YH9相關(guān)性疾病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中華血液學(xué)雜志,2020,41(4):334-335.

撰寫(xiě)：Julia

審校：Vera

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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