Nat Neurosci：為什么我們總愛說“等等，讓我想想”？匹茲堡大學(xué)團隊揭示猶豫行為相關(guān)神經(jīng)環(huán)路機制

在日常生活中，我們常會因不確定而“猶豫”比如面對選擇時停頓、觀望、遲遲不行動。這種猶豫并非簡單的遲鈍，而是大腦主動調(diào)控的結(jié)果。其潛在的神經(jīng)環(huán)路機制卻知之甚少。

基于此，2025年12月5日，匹茲堡大學(xué)精神病學(xué)系Eric A. Yttri研究團隊在nature neuroscience雜志發(fā)表了“The striatal indirect pathway mediates hesitation”揭示了紋狀體間接通路介導(dǎo)猶豫。

作者提出了一種新的實驗范式，能夠在小鼠中誘發(fā)猶豫行為，并發(fā)現(xiàn)這種猶豫是由背內(nèi)側(cè)紋狀體中的間接通路（而非直接通路）神經(jīng)元所介導(dǎo)的。這些結(jié)果確立了間接通路在不確定性條件下抑制行動的新作用。

圖一 紋狀體間接通路介導(dǎo)不確定性引發(fā)的猶豫行為

研究人員開發(fā)了一種新范式在小鼠中誘發(fā)猶豫行為。他們用三種音調(diào)分別代表“無獎賞”“確定獎賞”和“不確定獎賞（50%概率）”并以偽隨機方式播放。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠在聽到確定獎賞或無獎賞音調(diào)后約400毫秒內(nèi)就開始舔舐（期待獎賞），但在聽到不確定音調(diào)時會明顯延遲舔舐數(shù)百毫秒，這正是自發(fā)猶豫的表現(xiàn)。

進一步實驗表明，這種猶豫依賴于意外遇到不確定性：當(dāng)音調(diào)變得可預(yù)測（如連續(xù)10次相同音調(diào)）時，猶豫消失；而當(dāng)不確定獎賞的概率從50%提高到66%（不確定性降低）時，猶豫程度也隨之減弱。

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那么，大腦如何編碼這種猶豫？研究團隊記錄了背內(nèi)側(cè)紋狀體中上千個神經(jīng)元的活動，發(fā)現(xiàn)其中一類“對不確定性敏感”的神經(jīng)元在不確定音調(diào)出現(xiàn)時被特異性激活且其活躍程度越高，小鼠舔舐越少，說明這些神經(jīng)元的活動與猶豫行為直接相關(guān)。相比之下，編碼獎賞價值或其他信息的神經(jīng)元則無此關(guān)聯(lián)。此外，這類“猶豫神經(jīng)元”在背內(nèi)側(cè)紋狀體中顯著多于腹內(nèi)側(cè)區(qū)域，提示該腦區(qū)在調(diào)控猶豫中起關(guān)鍵作用。

圖二 間接通路神經(jīng)元特異性編碼猶豫行為

研究人員利用轉(zhuǎn)基因小鼠，通過光遺傳技術(shù)分別標(biāo)記了紋狀體中的間接通路（A2a陽性）和直接通路（Drd1陽性）神經(jīng)元，并記錄它們在不同音調(diào)提示下的活動。結(jié)果顯示，雖然兩類神經(jīng)元大多都對獎賞價值有反應(yīng)，但對“不確定性”敏感的神經(jīng)元在間接通路中占比（32%）遠高于直接通路（10%）。

更重要的是，在不確定試次中，只有那些對不確定性有反應(yīng)的間接通路神經(jīng)元的活動越強，小鼠舔舐行為就越少，即表現(xiàn)出明顯的猶豫；而直接通路神經(jīng)元無論在哪種試次中，其活動都與行為無顯著關(guān)聯(lián)。

這表明：背內(nèi)側(cè)紋狀體的間接通路神經(jīng)元特異性地參與調(diào)控猶豫行為，具備介導(dǎo)猶豫的神經(jīng)基礎(chǔ)。

圖三 操控背內(nèi)側(cè)紋狀體間接通路中型多棘神經(jīng)元的活動可改變猶豫行為

為了檢驗紋狀體間接通路是否在猶豫中起因果作用，研究人員在小鼠執(zhí)行聽覺決策任務(wù)時，利用光遺傳技術(shù)特異性激活或抑制背內(nèi)側(cè)紋狀體的間接通路中型多棘神經(jīng)元。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在呈現(xiàn)不確定獎賞線索時，激活這些神經(jīng)元會顯著延遲舔舐啟動，加劇猶豫；而抑制它們則完全消除猶豫。這種效應(yīng)具有高度特異性：在確定有獎賞或無獎賞的試次中，操控間接通路不影響行為且僅在線索呈現(xiàn)期（即決策初期）有效，說明其作用針對“猶豫”本身，而非后續(xù)動作執(zhí)行。相比之下，無論在何種試次或時間窗口，操控直接通路神經(jīng)元均未改變猶豫行為，表明其在此過程中不起作用。

進一步實驗顯示，腹外側(cè)紋狀體的間接或直接通路雖能雙向調(diào)控舔舐頻率，但不參與猶豫調(diào)控。因此，只有背內(nèi)側(cè)紋狀體的間接通路神經(jīng)元特異性介導(dǎo)猶豫。

總結(jié)

猶豫有助于在不確定時爭取思考時間，提升決策準(zhǔn)確性。本研究發(fā)現(xiàn)背內(nèi)側(cè)紋狀體間接通路特異性介導(dǎo)這一過程，提示其可能與皮層-紋狀體決策環(huán)路協(xié)同作用，為理解正常與病理性決策提供新線索。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02135-6

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