【JOC】新型催化條件，芳基氯代物室溫下即可制備硼酸酯！收率高達(dá)99%！

硼酸酯是小分子合成中重要的功能中間體，常用于構(gòu)建碳-碳、碳-氮、碳- 氧及碳-鹵鍵，芳基硼酸酯通常通過(guò)由鹵代物前體制備。自1995 年該反應(yīng)首次被報(bào)道以來(lái)，研究者通過(guò)對(duì)堿、鈀/配體催化劑、溶劑等反應(yīng)組分的優(yōu)化，開(kāi)發(fā)出了更溫和的反應(yīng)條件，室溫下實(shí)現(xiàn)芳基溴代物和氯代物的硼化便是其中一項(xiàng)重要進(jìn)展。小編往期總結(jié)【】

此前，Tran 和 de Vries 報(bào)道了使用過(guò)量 2-乙基己酸鉀（2-KEH）作為堿，可在 35℃下實(shí)現(xiàn)多種富電子和缺電子芳基鹵代物的硼化反應(yīng)，但該方法存在明顯缺陷：2 - 乙基己酸鉀（2-KEH）吸濕性極強(qiáng)，反應(yīng)準(zhǔn)備階段需進(jìn)行共沸干燥或在手套箱中操作；使用 2.2 當(dāng)量的 2 - 乙基己酸鉀會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)混合物初始黏度較大，且反應(yīng)后生成的化學(xué)計(jì)量量 2 - 乙基己酸（2-EHA）難以從硼酯產(chǎn)物中去除，即便通過(guò)結(jié)晶純化也難以徹底分離。

2024年，禮來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室的 Brittany M. Klootwyk等人 報(bào)道了一種在 25℃下實(shí)現(xiàn)芳基和雜芳基氯代物、溴代物 Miyaura硼化反應(yīng)的方法，該反應(yīng)以碳酸鉀和 5mol% 的 2-乙基己酸為組合試劑。在上述反應(yīng)條件下，原位生成催化量的 2-乙基己酸鉀，不僅避免了反應(yīng)準(zhǔn)備階段對(duì)化學(xué)計(jì)量量吸濕性 2 - 乙基己酸鉀的特殊處理，還解決了產(chǎn)物分離過(guò)程中生成的羧酸難以去除的問(wèn)題。【

J. Org. Chem.

反應(yīng)條件優(yōu)化

研究選取富電子芳基氯代物 3 作為模型反應(yīng)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，催化劑選用 XPhosPd (crotyl) Cl（Pd-170），溶劑為 2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）。

優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：當(dāng)使用 2.2 當(dāng)量的商業(yè) 2-乙基己酸鉀作為堿時(shí)，產(chǎn)物收率為 98%；當(dāng)使用 2.2 當(dāng)量碳酸鉀與 2.2 當(dāng)量 2 - 乙基己酸組合，原位生成 2 - 乙基己酸鉀時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到 99%，未出現(xiàn)收率損失；進(jìn)一步降低 2 - 乙基己酸的用量至 5mol%（0.05 當(dāng)量），仍能以 94% 的核磁共振（1H NMR）收率得到產(chǎn)物，在 1 克規(guī)模的反應(yīng)中，經(jīng)柱層析純化后分離收率為 71%；若僅使用 2.2 當(dāng)量碳酸鉀作為堿，不添加 2 - 乙基己酸，則產(chǎn)物收率僅為 6%，且反應(yīng)后仍有 93% 的原料未轉(zhuǎn)化。

此外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)體系中加入 5 當(dāng)量水或 3? 分子篩，對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、收率及純度均無(wú)影響，表明該反應(yīng)條件具有良好的穩(wěn)健性，反應(yīng)準(zhǔn)備階段無(wú)需采取嚴(yán)格的除水或加水特殊操作。

底物適用范圍

在優(yōu)化后的反應(yīng)條件（3mol% Pd-170 催化劑、1.2 當(dāng)量雙頻哪醇硼酸酯（B?pin?）、2.2 當(dāng)量碳酸鉀、5mol% 2 - 乙基己酸、0.2M 2 - 甲基四氫呋喃溶液、25℃反應(yīng) 18 小時(shí)）下，研究考察了多種芳基和雜芳基鹵代物的硼化反應(yīng)效果。

富電子芳基氯代物（5a、5b）和缺電子芳基氯代物（5c）在 25℃下均能順利發(fā)生硼化反應(yīng)，對(duì)應(yīng)硼酯產(chǎn)物收率較高；

雜環(huán)及稠雜環(huán)鹵代物也能成功實(shí)現(xiàn)硼化，包括噻吩類化合物 5d、喹喔啉類化合物 5e 和苯并惡唑類化合物 5f；

溴代物底物如苯并嗎啉類化合物 5g、N-甲基吡唑唑類化合物 5h 和苯并嗎啉酮類化合物 5i，反應(yīng)收率良好；

氮雜吲哚類化合物 6j 和吡啶類化合物 6k 等含氮雜環(huán)鹵代物，反應(yīng)收率良好，但原料未能完全轉(zhuǎn)化；

富電子吡唑類化合物 5l 和位阻較大的 3 - 甲基苯甲醚 5m，在優(yōu)化條件下轉(zhuǎn)化率和收率中等；提高鈀催化劑或 2 - 乙基己酸的用量，對(duì)轉(zhuǎn)化率的提升效果甚微，但將反應(yīng)溫度升高至 45℃后，可在 4 小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)原料完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物收率達(dá)到定量水平。

反應(yīng)規(guī)模放大

為驗(yàn)證該方法的可擴(kuò)展性，研究開(kāi)展了 10 克規(guī)模的 Miyaura 硼化反應(yīng)，以 4 - 氯苯甲腈 7 為底物，反應(yīng)后得到硼酸酯中間體 8。為便于產(chǎn)物分離，將中間體 8 進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二乙醇胺硼酸酯 9。最終以 83% 的分離收率得到產(chǎn)物 9。此外，中間體 8 也可直接分離，收率為 86%，產(chǎn)物中硼酸酯與對(duì)應(yīng)硼酸的比例為 16:1。

兩步一鍋反應(yīng)應(yīng)用

硼酸酯是構(gòu)建聯(lián)芳鍵的重要中間體，本文還展示了 Miyaura 硼化 / Suzuki 交叉偶聯(lián)兩步一鍋反應(yīng)的應(yīng)用：先將缺電子氯代物 5c 在優(yōu)化的硼化條件下生成硼酸酯 6c；隨后向反應(yīng)體系中加入 5 - 氯苯并惡唑 5f、額外 3mol% 的 Pd-170 催化劑及碳酸鉀水溶液，繼續(xù)反應(yīng)以 86% 的兩步總收率得到目標(biāo)聯(lián)芳化合物 10。

實(shí)驗(yàn)操作

一般實(shí)驗(yàn)流程：在帶有攪拌子的反應(yīng)瓶中，依次加入 Pd-170 催化劑（0.030mmol，0.020g）、雙頻哪醇硼酸酯（1.20mmol，0.303g）、內(nèi)標(biāo)（0.137-0.172mmol，1,2,4,5 - 四甲基苯或 1,3,5 - 三甲氧基苯）和碳酸鉀（2.20mmol，0.306g），氮?dú)庵脫Q后，加入溶解有 2 - 乙基己酸（0.05mmol，0.007g）的 2 - 甲基四氫呋喃溶液（2.0mL），再加入溶解有 1.00mmol 芳基鹵代物的 2 - 甲基四氫呋喃溶液（3.0mL），25℃攪拌反應(yīng) 18 小時(shí)。取 30μL 反應(yīng)液，過(guò)濾后用氘代氯仿（CDCl?）或氘代二甲亞砜（d?-DMSO）稀釋，通過(guò) 400MHz 1H NMR 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，根據(jù)內(nèi)標(biāo)計(jì)算原料消耗率和產(chǎn)物收率。

化合物 9 的制備：在 1 升圓底燒瓶中，加入 Pd-170 催化劑（1.50g，2.23mmol）、雙頻哪醇硼酸酯（22.6g，88.9mmol）和碳酸鉀（22.5g，163mmol），氮?dú)庵脫Q后，加入溶解有2-乙基己酸（541mg，3.75mmol）的 2-甲基四氫呋喃溶液（15mL），再補(bǔ)加 320mL 2 - 甲基四氫呋喃，25℃攪拌 10 分鐘；隨后加入溶解有 10.2g（74.0mmol）4 - 氯苯甲腈的 2 - 甲基四氫呋喃溶液（35mL），25℃攪拌 21 小時(shí)；向反應(yīng)混合物中加入 10g 硅藻土（Celite），經(jīng)砂芯漏斗過(guò)濾，濾餅用 150mL 2 - 甲基四氫呋喃洗滌一次；合并濾液，用飽和碳酸氫鈉水溶液（2×250mL）洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后，與 2-甲基四氫呋喃（2×300mL）進(jìn)行分批蒸餾干燥，最終濃縮至約 500mL；向該溶液中加入溶解有 8.61g（81.9mmol）二乙醇胺的異丙醇溶液（50mL），60℃攪拌 2 小時(shí)，再于 25℃攪拌 62 小時(shí)；真空過(guò)濾收集固體，用 10:1 的 2 - 甲基四氫呋喃 / 異丙醇混合液（100mL）洗滌，再用 50mL 2 - 甲基四氫呋喃洗滌，得到灰色粉末狀產(chǎn)物 9，質(zhì)量為 13.4g，收率 83%。

化合物 10 的制備：在帶有攪拌子的反應(yīng)瓶中，加入 Pd-170 催化劑（0.031mmol，0.021g）、雙頻哪醇硼酸酯（1.21mmol，0.306g）和碳酸鉀（2.28mmol，0.315g），氮?dú)庵脫Q后，加入溶解有 2-乙基己酸（0.051mmol，0.0073g）的 2 - 甲基四氫呋喃溶液（2mL），隨后立即加入溶解有 1.02mmol 對(duì)氯苯乙酮的 2 - 甲基四氫呋喃溶液（3mL），25℃攪拌 23 小時(shí)；確認(rèn)原料完全消耗后，加入溶解有 1.45mmol 5 - 氯苯并惡唑和 0.030mmol Pd-170 催化劑的 2-甲基四氫呋喃溶液（2mL），再加入溶解有 3.08mmol 碳酸鉀的水溶液（2mL）；該雙相體系在 25℃攪拌 21 小時(shí)后，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用 10mL 乙酸乙酯（EtOAc）稀釋，水洗（10mL），水相再用 10mL 乙酸乙酯萃取一次；合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化（洗脫劑為環(huán)己烷中乙酸乙酯的梯度洗脫液，0%-100%），得到淡黃色油狀產(chǎn)物 10，質(zhì)量為 0.207g，收率 86%（以 0.872mmol 計(jì)）。

本文報(bào)道了一種溫和的 Miyaura 硼化反應(yīng)方法，在 25℃下，通過(guò)碳酸鉀與 2-乙基己酸組合原位生成催化量的 2-乙基己酸鉀，實(shí)現(xiàn)了芳基和雜芳基氯代物、溴代物的高效硼化。該方法在 10 克規(guī)模的反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的適用性，反應(yīng)后經(jīng)溫和的堿性水相后處理，可完全去除通常在使用化學(xué)計(jì)量 2-乙基己酸鉀作為堿時(shí)難以處理的羧酸雜質(zhì)。此外，本文還展示了該硼化反應(yīng)與 Suzuki 交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合的兩步一鍋法在聯(lián)芳鍵構(gòu)建中的應(yīng)用。

參考資料

Catalytic 2?Ethylhexanoic Acid Promotes Mild Miyaura Borylations；Brittany M. Klootwyk, J. Craig Ruble, Graham R. Cumming, and Eric M. Woerly*；

J. Org. Chem.