Nat Commun丨張衛(wèi)東、覃江江等發(fā)現(xiàn)胰腺癌免疫逃逸新機(jī)制，開(kāi)發(fā)中藥抗胰腺癌新藥，預(yù)防轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)

腫瘤相關(guān)炎癥作為癌癥的重要標(biāo)志，在腫瘤發(fā)生早期即存在，并貫穿惡性演進(jìn)全過(guò)程。值得注意的是，具有抗腫瘤潛能的免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中釋放的活性分子（如IFN-γ）反而可能通過(guò)施加選擇壓力促使癌細(xì)胞獲得免疫逃逸能力。盡管在典型免疫應(yīng)答中IFN-γ可增強(qiáng)抗原呈遞，但在慢性炎癥環(huán)境下，持續(xù)IFN-γ暴露卻會(huì)導(dǎo)致抗原呈遞功能受損，這一關(guān)鍵機(jī)制至今未明。因此，深入解析這一機(jī)制可為破解腫瘤炎癥介導(dǎo)的免疫抑制提供了新的治療靶點(diǎn)和策略。

海軍軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東教授與中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所覃江江研究員團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注胰腺癌的免疫逃逸機(jī)制與干預(yù)策略。前期研究中團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)臨床常用中藥旋覆花中的倍半貼內(nèi)酯類成分具有靶向E2泛素連接酶UbcH5c (即UBE2D3)的共性機(jī)制（Cell Chem Biol 2014; J Med Chem 2017; Drug Discov Today 2020），且能顯著抑制胰腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)（Molecular Cancer 2022），然而其作用機(jī)理機(jī)制并不明確，團(tuán)隊(duì)圍繞這一科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展了長(zhǎng)期研究。

近日，張衛(wèi)東、覃江江團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Nature Communications（《自然通訊》）在線發(fā)表題為IFN-γ-driven UBE2D3 upregulation impairs antigen presentation pathways and antitumor immunity in pancreatic cancer（《IFN-γ驅(qū)動(dòng)的UBE2D3上調(diào)損害胰腺癌中的抗原呈遞通路和抗腫瘤免疫》）的研究論文。醫(yī)學(xué)所創(chuàng)新藥物研究中心的王士群博士為第一作者，張衛(wèi)東教授、覃江江研究員、管曉慶研究員為共同通訊作者。

團(tuán)隊(duì)首次揭示E2泛素結(jié)合酶UBE2D3在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌中特異性高表達(dá)的關(guān)鍵現(xiàn)象，且該過(guò)程不受KRAS基因突變狀態(tài)影響，而是由腫瘤微環(huán)境中的IFN-γ炎癥信號(hào)驅(qū)動(dòng)。在機(jī)制層面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)UBE2D3可通過(guò)結(jié)合泛素連接酶KLHL13，介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TAP2第245位賴氨酸的K63鏈接泛素化修飾，這種修飾通過(guò)空間位阻效應(yīng)阻斷TAP2功能。團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因敲除在多種體內(nèi)模型證實(shí)UBE2D3干預(yù)后可顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞抗原呈遞能力和恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視功能。尤為重要的是，團(tuán)隊(duì)在旋覆花活性成分IJ-5的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，發(fā)現(xiàn)了更具特異性與轉(zhuǎn)化潛力的抗胰腺癌藥物QX-6，其能顯著增強(qiáng)胰腺癌免疫應(yīng)答，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，且與KRASG12D特異性TCR-T細(xì)胞療法聯(lián)用展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

本研究聚焦泛素化修飾在抗原呈遞中的核心調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)泛素結(jié)合酶UBE2D3是驅(qū)動(dòng)胰腺癌炎癥依賴性免疫逃逸的關(guān)鍵分子。機(jī)制上，炎癥微環(huán)境誘導(dǎo)癌細(xì)胞UBE2D3過(guò)表達(dá)，通過(guò)泛素化修飾阻斷抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，從而抑制抗原呈遞通路。靶向抑制UBE2D3酶活性可顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，為破解腫瘤炎癥介導(dǎo)的免疫抑制提供了新的治療靶點(diǎn)和策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65762-4

制版人：十一

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