Med |?魏嘉/李顏揭示MHC II新抗原疫苗重塑腫瘤微環境機制，逆轉冷腫瘤免疫治療耐藥

免疫治療近年來取得顯著進展，然而冷腫瘤因T細胞浸潤缺失及高度抑制性免疫微環境，難以產生免疫響應。如何有效破除這一免疫負性狀態，仍是當前冷腫瘤治療領域亟待解決的核心難題。新抗原疫苗被視為激活腫瘤特異性T細胞的關鍵策略，但傳統以MHC I類抗原為靶標、主要誘導CD8? T細胞的疫苗往往面臨免疫激活不足或耐受誘導等局限【1-3】 。隨著研究的深入，MHC II類新抗原所誘導的CD4? T細胞應答在抗腫瘤免疫中的重要作用日益凸顯【4-8】：不僅能夠協助CD8? T細胞發揮效應，更可通過調控腫瘤免疫微環境決定是否響應免疫應答。然而，靶向MHC II類新抗原疫苗仍處于發展早期，其對腫瘤免疫微環境的調控機制及與治療潛力尚未明確。因此，深入闡明MHC II新抗原疫苗的免疫調控機制，并探索其在冷腫瘤治療中的轉化價值，具有重要的科學意義和臨床緊迫性。

近日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心魏嘉教授、南京大學醫學院模式動物研究所李顏教授團隊在Med雜志上發表題為MHC II-restricted neoantigen vaccine reverses immune microenvironment and overcomes resistance to immune checkpoint inhibitors in cold tumors的研究論文，系統闡明MHC II類新抗原疫苗可逆轉冷腫瘤免疫微環境，并與TIGIT阻斷治療產生顯著協同效應，實現對免疫耐藥的深度突破。

MHC II類新抗原疫苗激活T細胞抗腫瘤免疫應答

研究人員首先針對B16F10冷腫瘤模型構建了MHC II類新抗原疫苗（M44肽+CpG佐劑），發現該疫苗可顯著誘導引流淋巴結中CD4+ T細胞向Th1表型極化，并增強其IFNγ分泌能力。進一步研究發現，疫苗不僅提升了引流淋巴結中T細胞的活化水平，還顯著增強了腫瘤內CD4+與CD8+ T細胞的浸潤，部分模型中T細胞數量提升超過5倍。

疫苗重塑腫瘤免疫微環境，廣泛激活髓系細胞亞群

通過單細胞轉錄組測序與Bulk RNA-seq分析，發現疫苗處理后，腫瘤微環境中抗原提呈分子、T細胞趨化因子及炎癥信號通路顯著上調。髓系細胞中，巨噬細胞向促炎表型極化，樹突狀細胞成熟與遷移能力增強，提示疫苗可以重塑腫瘤免疫微環境。值得注意的是，疫苗也誘導了PD-L1+未成熟中性粒細胞的擴增，提示其可能成為聯合免疫檢查點阻斷的潛在靶點。

PVR-TIGIT軸成為疫苗誘導的關鍵抑制性信號通路

為進一步探索疫苗療效受限機制，研究者通過CellPhoneDB與NicheNet分析發現，疫苗處理后PVR-TIGIT成為髓系細胞與T細胞之間最為顯著增強的抑制性免疫檢查點配受體對。實驗證實，疫苗顯著上調了T細胞上TIGIT及其配體PVR在髓系細胞上的表達，該信號通路可能通過抑制Th1與效應記憶CD8+ T細胞功能，限制疫苗療效。

MHC II類新抗原疫苗聯合TIGIT抗體展現協同抗腫瘤效果

在多種小鼠模型中，MHC II類新抗原疫苗與TIGIT抗體聯用顯著抑制了腫瘤生長，并使荷瘤小鼠生存期明顯延長。該聯合方案不僅提升了抗原特異性CD4+ T細胞的細胞因子分泌與殺傷能力，還促進了CD8+ T細胞向效應記憶表型分化，延緩其耗竭進程。此外，聯合治療顯著降低了腫瘤微環境中PVR-TIGIT、CTLA4-CD80等抑制性信號通路的交互強度。

綜上所述，本文將研究視角從傳統的MHC I類新抗原拓展至II類新抗原，揭示了MHC II類新抗原疫苗在冷腫瘤治療中激活T細胞應答、促進CD4+ /CD8+ T細胞浸潤、重塑免疫微環境的獨特優勢。并進一步挖掘出該治療過程伴隨的關鍵免疫負調控機制—PVR-TIGIT信號通路富集?；诖?，我們創新性地提出了“MHC II類新抗原疫苗+TIGIT阻斷”的聯合治療新策略，為攻克冷腫瘤提供了新方向。

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院魏嘉教授、南京大學模式動物研究所李顏教授為本文通訊作者。南京大學醫學院附屬鼓樓醫院宋雪如、施濤博士，南京大學模式動物研究所盧純碩士為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.medj.2025.100936

制版人：十一

參考文獻

1.Awad, M.M., Govindan, R., Balogh, K.N., Spigel, D.R., Garon, E.B., Bushway, M.E., Poran, A., Sheen, J.H., Kohler, V., Esaulova, E., et al. (2022). Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer.Cancer cell40, 1010-1026.e1011. 10.1016/j.ccell.2022.08.003.

2.Katsikis, P.D., Ishii, K.J., and Schliehe, C. (2024). Challenges in developing personalized neoantigen cancer vaccines. Nature reviews.Immunology24, 213-227. 10.1038/s41577-023-00937-y.

3.Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C., Olcese, C., Pang, N., Patterson, E., Lihm, J., Ceglia, N., Guasp, P., Chu, A., et al. (2023). Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer.Nature618, 144-150. 10.1038/s41586-023-06063-y.

4.Sun, Z., Chen, F., Meng, F., Wei, J., and Liu, B. (2017). MHC class II restricted neoantigen: A promising target in tumor immunotherapy.Cancer letters392, 17-25. 10.1016/j.canlet.2016.12.039.

5.Brightman, S.E., Becker, A., Thota, R.R., Naradikian, M.S., Chihab, L., Zavala, K.S., Ramamoorthy Premlal, A.L., Griswold, R.Q., Dolina, J.S., Cohen, E.E.W., et al. (2023). Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4(+) T cells mediate CD8(+) T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors.Nature immunology24, 1345-1357. 10.1038/s41590-023-01543-9.

6.Alspach, E., Lussier, D.M., Miceli, A.P., Kizhvatov, I., DuPage, M., Luoma, A.M., Meng, W., Lichti, C.F., Esaulova, E., Vomund, A.N., et al. (2019). MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy.Nature574, 696-701. 10.1038/s41586-019-1671-8.

7.Kreiter, S., Vormehr, M., van de Roemer, N., Diken, M., L?wer, M., Diekmann, J., Boegel, S., Schr?rs, B., Vascotto, F., Castle, J.C., et al. (2015). Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer.Nature520, 692-696. 10.1038/nature14426.

8.Sultan, H., Takeuchi, Y., Ward, J.P., Sharma, N., Liu, T.T., Sukhov, V., Firulyova, M., Song, Y., Ameh, S., Brioschi, S., et al. (2024). Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy.Nature632, 182-191. 10.1038/s41586-024-07752-y.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。