Mol Psychiatry丨王忠局和趙存友/熊符團(tuán)隊(duì)合作揭示增強(qiáng)子RNA在精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)中的調(diào)控新機(jī)制

精神分裂癥（ Schizophrenia, SZ ）是一種復(fù)雜的多基因遺傳病，基于大規(guī)模 隊(duì)列的 全基因組關(guān)聯(lián)研究（ GWAS ）已發(fā)現(xiàn)眾多與 SZ 相關(guān)的易感 基因座 和風(fēng)險(xiǎn)變異 ，這些遺傳變異顯著富集非編碼區(qū)如增強(qiáng)子等，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)影響 SZ 易感性。然而， 大多數(shù) 后 GWAS 研究?jī)H關(guān)注 SNPs 兩個(gè)等位基因與表型關(guān)聯(lián) 的差異 ，卻未闡明增強(qiáng)子 自身 與 SZ 之間的內(nèi)在聯(lián)系。近年來(lái)一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是：當(dāng)增強(qiáng)子被激活時(shí)，它自身也會(huì)被轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生一類(lèi)重要的非編碼 RNA ， 被 稱(chēng)之為增強(qiáng)子 RNA （ enhancer RNA, eRNA ）。 e RNA 不僅 作為增強(qiáng)子活性的標(biāo)志物，在基因 表達(dá) 調(diào)控中 也 扮演著日益重要的角色，但其在精神疾病中的具體作用機(jī)制尚不明確。

近日， 南方醫(yī)科大學(xué)王忠局副研究員 （高州市人民醫(yī)院在站博士后） 、趙存友教授和熊符教授團(tuán)隊(duì)在 Molecular Psychiatry 上發(fā)表了題為

Mendelian randomization facilitates identification of schizophrenia risk enhancer RNAs

研究團(tuán)隊(duì)基于 BrainSeq 項(xiàng)目 的 456 例人腦背外側(cè)前額葉皮層樣本，構(gòu)建了 71,022 個(gè) 轉(zhuǎn)錄非編碼增強(qiáng)子（ TNE ） 的 eQTL 圖譜 ，進(jìn)一步的分析結(jié)果 提示這些 TNE eQTL 在 SZ 發(fā)病中具有重要功能 。

通過(guò)整合 SZ- GWAS 數(shù)據(jù)與 TNE eQTL 數(shù)據(jù)，利用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法 （ Summary-data-based Mendelian Randomization, SMR ） ，共鑒定出 61 個(gè)與 SZ 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的 TNEs 。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其中 19 個(gè) TNEs 在差異表達(dá) （ D ifferential expression, DE ） 分析中也顯著，但 其效應(yīng)方向與 SMR 結(jié)果相反，提示表型與基因型對(duì) TNE 表達(dá)的貢獻(xiàn)存在獨(dú)立性 。

研究人員進(jìn)一步推測(cè)非遺傳性因素 如轉(zhuǎn)錄因子 可能影響了 TNEs 在 SZ 中的表達(dá)，從而 導(dǎo)致 DE 結(jié)果與 SMR 數(shù)據(jù)存在不一致。 針對(duì) DE 與 SMR 效應(yīng)值方向相反的 TNE s 進(jìn)行 motif 富集分析，發(fā)現(xiàn) ZNF135 、 ZNF460 和 ZNF384 存在顯著富集 ， 其中， ZNF135 在 SZ 患者中的表達(dá)水平較對(duì)照組顯著下調(diào) 。此外， GWAS 結(jié)果顯示 ZNF135 基因附近 存在 SZ 相關(guān)的 亞 顯著位點(diǎn) ，并且 SZ- GWAS 與 ZNF135- eQTL 效應(yīng)量呈負(fù)相關(guān) ，與 DE 結(jié)果相符。 ZNF135 是轉(zhuǎn)錄抑制因子，其負(fù)相關(guān)基因顯著富集在突觸相關(guān)通路中。此外，相比于不包含 ZNF135 motif 的 TNEs ，包含 motif 的 TNEs 與 ZNF135 的表達(dá)總體更偏向負(fù)相關(guān)，提示 轉(zhuǎn)錄抑制因子 ZNF135 在 SZ 患者中 的 表達(dá)下調(diào)， 解除 其 對(duì) 靶向的 TNEs 的轉(zhuǎn)錄抑制作用 。

為明確 TNE 對(duì)于 SZ 風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究人員篩選獲得位于 RGS6 內(nèi)含子區(qū)的 TNE （ RGS6e ）作為示例進(jìn)行研究。 SMR 結(jié)果表明， RGS6e 表達(dá)升高可顯著降低 SZ 風(fēng)險(xiǎn)，與 此不同的是， DE 結(jié)果 顯示 RGS6e 在 SZ 患者中的表達(dá)水平顯著升高。 細(xì)胞 實(shí)驗(yàn)表明， RGS6e 過(guò)表達(dá)可促進(jìn) SK-N-SH 細(xì)胞的神經(jīng)元分化，上調(diào)神經(jīng)系 統(tǒng)相關(guān)基因表達(dá)，從而降低 SZ 風(fēng)險(xiǎn)，與 SMR 結(jié)果一致 。

該研究構(gòu)建了人腦增強(qiáng)子 RNA 的 eQTL 圖譜，通過(guò) SMR 分析 整合 SZ-GWAS 數(shù)據(jù)， 揭示了增強(qiáng)子 RNA 在 SZ 風(fēng)險(xiǎn)中的因果作用 ，并獲得與增強(qiáng)子 RNA 差異表達(dá)相反的結(jié)果 。 該研究發(fā)現(xiàn) ZNF135 作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄抑制因子 ，對(duì) TNE 表達(dá)的影響可能是導(dǎo)致 SMR 與 DE 結(jié)果相反的原因之一。此外，該研究以 RGS6e 為示例基因，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)支持了 SMR 結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了基于增強(qiáng)子 RNA 的 eQTL 數(shù)據(jù)與 GWAS 數(shù)據(jù)結(jié)合推斷其疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要性。 增強(qiáng)子 RNA eQTL 數(shù)據(jù) 未來(lái) 或 可應(yīng)用于其他精神或神經(jīng)退行性疾病的研究，為解析非編碼調(diào)控元件在疾病中的作 用提供了重要工具。

該研究 主要 在 高州市人民醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 以及 粵港澳大灣區(qū)腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心完成。 趙存友教授課題組 博士畢業(yè)生 葉林燕 、 倪超穎 為本論文共同第一作者， 王忠局 副研究員 、 趙存友 教授和 熊 符 教授為共同通訊作者。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41380-025-03358-6

制版人：十一

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