Cell?Rep｜陳雁團隊發(fā)現糖原合成對燒傷后脂肪組織產熱和高代謝的調控機制

高代謝 （ H ypermetabolism） 是嚴重燒傷、膿毒癥等危重疾病的標志性反應【1】，其關鍵驅動因素是白色脂肪組織發(fā)生“褐變”【2】，導致能量被大量消耗，并與肝臟脂肪變性等多器官功能障礙相關聯(lián)【3】。盡管研究已知骨髓來源的IL-6顯著促進這一過程【4】，但其中的具體機制及干預策略仍不清楚。

近日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員團隊 （ 博士研究生卓士鉉為論文第一作者 ） 在國際學術期刊Cell Reports上在線發(fā)表了題為Blocking glycogen synthase 1 in white adipose tissue alleviates hypermetabolism following severe burn injury through inhibition of JAK2 by UDPG的研究論文。該研究揭示，通過阻斷白色脂肪組織中的糖原合酶1（GYS1），可經由UDPG-JAK2-STAT3信號軸抑制脂肪組織產熱，從而改善嚴重燒傷后的機體高代謝狀態(tài)。

研究團隊發(fā)現，在燒傷后，小鼠和人類白色脂肪組織中的GYS1表達均顯著上調。通過構建脂肪組織特異性Gys1基因敲除小鼠，研究人員證實GYS1缺失能有效抑制燒傷引發(fā)的白色脂肪組織褐變和脂解過程，改善肝臟脂肪變性，并顯著提高實驗動物的生存率。

在機制層面，研究團隊發(fā)現Gys1的缺失會導致尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在細胞內大量積累。這些積聚的UDPG能夠直接結合并抑制JAK2蛋白的活性，從而阻斷了IL-6誘導的JAK2-STAT3信號通路的激活，最終抑制了病理性產熱。

最后 ，研究人員采用特異性GYS1小分子抑制劑MZ-101對燒傷小鼠進行治療，成功模擬了基因敲除的效果。該抑制劑能顯著提升脂肪組織內UDPG水平，有效抑制白色脂肪組織褐變、改善肝臟脂肪變性，并最終提高燒傷動物的生存率。

該研究系統(tǒng)闡明了GYS1-UDPG-JAK2-STAT3信號軸在燒傷后高代謝反應中的核心調控作用，創(chuàng)新性地提出靶向抑制GYS1是治療燒傷誘導高代謝狀態(tài)的潛在新策略，為臨床干預提供了新的靶點。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01349-X

制版人：十一

參考文獻

1. Porter, C., et al., The metabolic stress response to burn trauma: current understanding and therapies.Lancet, 2016. 388 (10052): p. 1417-1426.

2. Sidossis, L.S., et al., Browning of Subcutaneous White Adipose Tissue in Humans after Severe Adrenergic Stress.Cell Metab, 2015. 22 (2): p. 219-27.

3. Abdullahi, A., et al., Browning of white adipose tissue after a burn injury promotes hepatic steatosis and dysfunction.Cell Death Dis, 2019. 10 (12): p. 870.

4. Abdullahi, A., et al., IL-6 Signal From the Bone Marrow is Required for the Browning of White Adipose Tissue Post Burn Injury.Shock, 2017. 47 (1): p. 33-39.

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