Adv?Sci丨王崢/石磊合作揭示CD27和ICOS調(diào)節(jié)組織駐留記憶CD8+?T細(xì)胞在肺臟穩(wěn)態(tài)中的重要作用

組織駐留記憶 CD8 + T 細(xì)胞（ Tissue-Resident Memory CD8 + T cells, CD8 + T RM ）是一群長(zhǎng)期駐留在組織中、不參與外周循環(huán)的記憶細(xì)胞，在抗病毒二次感染中發(fā)揮著重要的作用。但是， CD8 + T RM 在組織中的穩(wěn)態(tài)需要得到嚴(yán)格的調(diào)控，其數(shù)量過(guò)少會(huì)降低機(jī)體抗病毒感染的能力，過(guò)多則會(huì)導(dǎo)致組織的病理?yè)p傷。

近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院王崢團(tuán)隊(duì)和浙江省人民醫(yī)院石磊團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上發(fā)表了題為：CD27 and ICOS as Targets of PD-1/PD-L1 Signaling to Regulate Resident Memory CD8+ T-Cell-Mediated Pulmonary Protection and Pathology的文章，揭示共刺激分子CD27和ICOS在調(diào)節(jié)流感特異性CD8+TRM的長(zhǎng)期維持及響應(yīng)PD-L1阻斷劑導(dǎo)致肺臟病理中的重要作用。

研究人員在其先前的研究中，發(fā)現(xiàn)了小鼠流感病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的 NP 366-374 表位特異性 CD8 + T RM 細(xì)胞高表達(dá) PD-1 ，使用 PD-L1 阻斷劑可促進(jìn)該群細(xì)胞數(shù)量的增多，并因此導(dǎo)致肺部炎癥和纖維化的發(fā)展。但是，都有哪些共刺激及共抑制分子參與了該群細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，以及它們之間是如何相互作用的，還不是十分清楚。為了進(jìn)一步的回答這個(gè)問(wèn)題，在本研究中，研究人員首先比較了不同表位特異性 NP 366-374 和 PA 224-233 CD8 + T 細(xì)胞 在流感病毒感染后不同階段的免疫學(xué)特征。基因組學(xué)和流式結(jié)果顯示，尤其是在免疫記憶階段， NP 366-374 T RM 展現(xiàn)出了持續(xù)增殖的能力。阻斷 PD-1/PD-L1 通路極大的促進(jìn)了該群細(xì)胞的增殖，而其他共抑制分子（ TIM-3 ， Lag-3 ， TIGIT ）阻斷劑則沒(méi)有這種功能。

那么，哪些信號(hào)促進(jìn)了 NP 366-374 T RM 在免疫記憶階段的持續(xù)增殖？研究發(fā)現(xiàn)，共刺激分子 CD27 和 ICOS 在 NP 366-374 T RM 上高表達(dá)，阻斷 CD27 或 ICOS 信號(hào)損害了該群細(xì)胞的長(zhǎng)期維持和功能，同時(shí)也可以廢除 PD-L1 阻斷劑的促增殖功能和導(dǎo)致肺臟病理的能力。進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示， TCR/ 共刺激信號(hào)下游的 NR4A1 是負(fù)責(zé)這一生理學(xué)過(guò)程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。最后，在肺纖維化臨床樣本中，研究人員確認(rèn)了有大量 CD27 和 ICOS 陽(yáng)性 CD8 + T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，提示了這些細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控的失活可能在臨床病理的進(jìn)程中發(fā)揮了作用。

總之，該研究明確了“ CD27/ICOS-NR4A1-Proliferation ”軸在調(diào)節(jié)肺臟 PD-1 high CD8 + T RM 穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，也為臨床上如何干預(yù) CD8 + T 細(xì)胞介導(dǎo)的肺臟病理帶來(lái)了新的思路。

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院王崢研究員和浙江省人民醫(yī)院石磊主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者，西京醫(yī)院研究實(shí)習(xí)員陳圓圓、宋立強(qiáng)教授，以及浙江省人民醫(yī)院王珍珍主任醫(yī)師為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512452

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。