不僅長肌肉，還能修關節？Science：阻斷衰老酶，預防關節衰老！

骨關節Y（OA）雖不致命，但卻常被低估，它會通過長年累月的疼痛和僵硬，一點點剝奪人的行動能力。僅在美國，就有接近3300萬患者受困于此[1]，他們面臨著一個解不開的死局：軟骨組織沒有血管、沒有神經、沒有再生能力，一旦磨損，就只會越來越少，直至報廢。

面對這種不可逆的退化，現代醫學長期以來顯得捉襟見肘。患者走進醫院，往往只能得到幾套“無奈”的方案—抗Y藥、關節腔注射（潤滑）、或是關節置換手術。這差不多就是在告訴患者“忍著吧，等到徹底壞透了，我們再給你換個假的?！?/p>

然而，就在近期，來自斯坦福大學科學家們，在《Science》上發表的一篇重磅研究，就發現了軟骨再生的奧秘[2]：它們不可再生并不是因為沒能力，而是被一種酶給封印了，只要通過一種特殊的干預手段，就能讓老年小鼠磨損殆盡的關節，重新長出飽滿如初的軟骨！

致痛魔鬼&再生天使？

為什么年輕人的膝蓋磕磕碰碰還能恢復，而一旦上了年紀，或者受過大傷，軟骨就像失去了靈魂一樣，只崩解、不修復？

這其實是一種名叫 15-PGDH 的酶（15-羥基前列腺素脫氫酶）在作祟，隨著歲月流逝，它會在我們的關節中越堆越多，數據表明，在24個月大（相當于人類70-80歲高齡）的老年小鼠軟骨中，這種酶的含量已是年輕小鼠的兩倍之多。

圖注：隨著衰老，小鼠關節內部15-PGDH的含量會越來越多

更可怕的是，15-PGDH酶表達水平的飆升不光是因為老。只要關節受損（比如前交叉韌帶撕裂），其中的15-PGDH 水平也會增加（看來這也是為什么很多年輕運動員退役后，膝蓋卻像七八十歲老人的原因）。

圖注：線蟲生長曲線

15-PGDH水平高了之后，會瘋狂代謝消耗一種叫 PGE2（前列腺素E2）的物質。

……那不是導致發Y和疼痛的壞東西嘛？這也是一個刻板印象，在全身Y癥反應中，PEG2確實會導致疼痛；但在軟骨這兒嘛，PGE2 拿到的是“好人卡”，是至關重要的合成代謝信號[3]。

在年輕健康的關節中，15-PGDH 這種酶的水平很低，PGE2 能正常工作，軟骨有磨損隨時修補，維持著動態平衡。但當我們老了，或者受傷后，15-PGDH 開始泛濫成災。它們會將PGE2 吞噬殆盡，軟骨細胞無法收到“修補”指令，只能眼睜睜看著軟骨一點點走向衰亡。

不僅長得好，而且不疼了！

既然明確了是 15-PGDH 切斷了軟骨再生的信號，那么，阻斷這個酶，是不是就能重新接通信號，讓軟骨起死回生？為了驗證這個猜想，科學家們使用了小分子抑制劑SW033291，專門抑制15-PGDH。

結果發現，無論是腹腔注射（全身給藥），還是關節腔注射（局部給藥），SW033291均能產生顯著的療效！

在顯微鏡下，原本坑坑洼洼、布滿裂痕的老年小鼠軟骨，在治療后發生了明顯的逆轉。軟骨層變厚不說，其表面還變得平整光滑，幾乎看不出歲月的痕跡。并且在國際公認的評估骨關節Y嚴重程度的 OARSI 評分系統中，治療組的損傷分數也是大幅下降。

圖注：15-PGDH 抑制劑對年老組軟骨退變的改善作用

不過，單純長出來還不夠，關鍵在于長出來的是什么。以往很多所謂的軟骨修復技術，長出來的往往是纖維軟骨。雖然坑填平了，但這種組織本質上是既不耐磨也缺乏彈性的疤痕，很快就會再次壞掉。

但這次的檢測結果可謂是相當好，在新長出來的軟骨中，代表優質軟骨的 Col2（II型膠原） 含量極高，而代表疤痕組織的 Col1（I型膠原） 含量很低，看來都是如假包換的“好軟骨”！

圖注：II 型膠原蛋白（COL-2）在不同組關節組織中的表達分布

切片再漂亮，也不如“走兩步”實在。步態測試里，治療后的小鼠表現相當驚人，它們受傷腿爪子的觸地面積和受力強度都恢復到了正常水平，并且，其對輕微觸碰的忍耐度也明顯提高，那個曾經讓它們瑟瑟發抖的關節劇痛，已經離它們遠去。

圖注：骨關節Y模型中 15-PGDH 抑制劑對關節功能與疼痛的改善作用

擔心抑制15-PGDH，導致PGE2飆升引發更嚴重的Y癥？放心！雖然關節局部的 PGE2 水平升高，但全身性的Y癥因子（如 CCL7、CXCL10 等）反而大幅下降。這說明，當關節結構被真正修復后，那種因為磨損引發的慢性Y癥風暴自然就煙消云散了。

在人類組織中，抑制15-PGDH同樣有效，不僅 PGE2 水平恢復，優質的 II型膠原蛋白也開始大量合成，并且組織的物理強度（楊氏模量）也出現明顯提升。似乎已經完全具備支撐體重的力學性能，讓你想走就走，想跳就跳。

圖注：15-PGDH抑制劑促進人類（OA）軟骨外植體的再生響應和功能恢復

再生效果如此顯著，按照傳統再生醫學的觀點，這通常有兩種可能性，1、激活干細胞進行增殖分化；2、改變現有成熟細胞的狀態。不過Ki67 染色（細胞增殖標志物）結果顯示，治療后的軟骨組織中并未出現細胞分裂活動……那應該是可能性2咯？

年輕骨關節Y模型中細胞增殖活性的變化：如果治療導致細胞分裂（增殖）增加，那么 PGDHi 組的 Ki67 +細胞百分比應該高于 Veh 對照組

單細胞測序的結果給了我們答案：科學家們在老年和骨關節Y小鼠的軟骨中發現了導致軟骨硬化變質的元兇—大量積聚的肥大軟骨細胞（Hypertrophic Chondrocytes，它們無法分泌健康軟骨基質，只能高表達與鈣化、骨化相關的基因）。

圖注：圓點越大、顏色越深，說明該基因越活躍，病變細胞（藍色框）左側原本不該出現的骨化基因（如 CD200、Runx2）圓點極大，而健康細胞（紅色）右側維持軟骨彈性的基因表達活躍

而通過抑制15-PGDH藥物干預后，這些病理性的肥大軟骨細胞數量大幅減少（藍），與此同時，能夠分泌健康基質的正常關節軟骨細胞數量明顯增加（紅）?？磥?，治療是通過改變現有病變細胞的基因表達譜，使其恢復正常的生理功能，而非依賴新生細胞的補充。

圖注：導致關節硬化的15-PGDH陽性肥大細胞（藍），在治療后數量接近腰斬；而負責分泌健康基質的正常關節軟骨細胞（紅），在治療后數量幾乎倍增

一粒藥片，雙重逆齡？

通常，從明確機制到藥物落地往往需要漫長的等待。但對于15-PGDH 這個靶點而言，其商業化征程，已經悄然跨過了最艱難的一步。

一家名為 Epirium Bio 的生物制藥公司，已經開發出了首款針對該靶點的口服抑制劑——MF-300[4]。雖然它目前的臨床適應癥主攻的是“肌少癥”（Sarcopenia），但其藥理機制與本次的軟骨研究非常相似。

MF-300作用機理：阻斷了 15-PGDH（衰老酶） 對PGE2 的破壞，從而成功激活細胞表面的受體（EP4），啟動下游的線粒體修復和組織再生程序

就在2025年11月的老年醫學會（GSA）年會上，Epirium 公司就披露了他們的 I 期臨床試驗數據：安全性過關（82名健康受試者未出現嚴重副作用）；藥效達標（成功抑制人體內的 15-PGDH 活性，尿液中 PGE2 的代謝物水平出現下降）。

MF-300 臨床進展時間表： Epirium 公司公布的 I 期臨床試驗路線圖顯示，藥物在安全性（Safety）和藥效動力學（PD response）上均達到了預期終點

該藥物針對肌少癥的 II 期臨床試驗也正在緊鑼密鼓地推進中。雖然關于“骨關節Y”的臨床試驗尚未啟動，但這次《Science》的研究成果，其適應癥的拓展，幾乎是板上釘釘的事。畢竟，“肌肉有力+關節耐磨”，才是老年人恢復行動能力、擺脫輪椅的答案。