讓癌細胞“內耗”至死！新策略有望精準清除惡性腫瘤

編者按：染色體不穩定性（CIN）是許多腫瘤的共性弱點，而驅動蛋白KIF18A是維持這類癌細胞存活的“關鍵幫手”。因此，KIF18A小分子抑制劑的開發，有望為CIN陽性腫瘤患者帶來新的靶向療法。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以“一體化、端到端”的CRDMO模式，支持全球合作伙伴的各類新型腫瘤療法研發。本文將介紹KIF18A抑制劑的作用機制與近期進展。

KIF18A屬于驅動蛋白家族，在細胞有絲分裂過程中調節染色體運動與對準，從而維持有絲分裂的穩定性。

有研究表明，KIF18A能促進多種癌癥的進展，尤其是某些染色體不穩定性（CIN）水平較高的癌細胞對KIF18A抑制尤為敏感。當KIF18A功能缺失，原本就存在染色體分離缺陷的細胞陷入有絲分裂障礙，并且最終死亡。相比之下，KIF18A缺失對正常細胞的影響較小，因此這種蛋白成為治療CIN型腫瘤的潛力靶點。

近年來，圍繞KIF18A的研究不斷升溫，多支團隊正積極推進KIF18A小分子抑制劑的開發。2009年，就有研究報道了首個KIF18A抑制劑，其以可逆的方式阻斷KIF18A的運動。目前，一款名為sovilnesib（AMG 650）的選擇性KIF18A抑制劑正處于臨床試驗階段，旨在治療鉑類耐藥性卵巢癌；此外，ATX-295、VLS-1488、GH2616等多款KIF18A抑制劑也已進入臨床試驗，有望為多種晚期或轉移性癌癥帶來新療法。

圖片來源：123RF

在藥物化學中，一項策略是更換分子中的特定原子或基團，使化合物在維持生物活性的同時獲得更優的理化性質與ADME表現。其中，碳-硅替換能有效調控脂溶性、代謝穩定性等關鍵性質。

在一項近期研究中，研究團隊就在先導化合物中精準引入硅原子，由此構建出一批KIF18A抑制劑。這些分子不僅具備KIF18A抑制活性和針對驅動蛋白的高度選擇性，還表現出良好的ADME性能。

經過系統的藥物化學優化，最終獲得的候選藥物具備了適宜的藥代動力學特征與良好的溶解性。在KIF18A敏感型小鼠模型中，能觀察到顯著且呈劑量依賴性的腫瘤生長抑制效果。低劑量給藥即可實現超90%的腫瘤生長抑制，高劑量組的腫瘤生長抑制率更是超過100%，表明腫瘤不僅生長受控，更出現明顯消退。在整個近一個月的給藥期間，所有劑量組動物均表現出良好的耐受性。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，該候選藥物的抗腫瘤作用展現出對CIN陽性腫瘤的選擇性抑制特點，顯示出良好的靶向治療潛力。未來，隨著選擇性更高、藥代特性更優的KIF18A抑制劑出現，這類靶向藥物有望為腫瘤患者提供更多治療選擇。

題圖來源：123RF

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