自噬成關(guān)鍵，吃百香果降低癡呆風(fēng)險？|挪威-英國衰老與癡呆癥會議

11月27-28日，第十屆No-Age/阿爾茨海默病暨第三屆挪威-英國衰老與癡呆癥會議在挪威召開，會議聚焦自噬調(diào)控核心，集結(jié)挪威、英國等多國權(quán)威專家，共探抗衰新機(jī)制與阿爾茨海默癥防治方案。時光派受邀出席本次會議，在此將全球自噬抗衰前沿科研動態(tài)與最新洞見整理分享給大家。

第一位講者是來自劍橋大學(xué)的David Rubinsztein教授，他也是英國癡呆癥研究所課題組長，被評為英國皇家學(xué)會院士、英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士。

教授首先強調(diào)，自噬功能障礙幾乎存在于所有主要神經(jīng)退行性疾病中，包括阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。他展示了團(tuán)隊利用酵母和哺乳動物細(xì)胞的系統(tǒng)篩選發(fā)現(xiàn)：許多過去未被認(rèn)識的“新基因”會影響自噬體的形成與閉合，其中部分基因突變會導(dǎo)致核孔復(fù)合體和膜轉(zhuǎn)運異常，進(jìn)而造成有毒蛋白無法被清除。

Rubinsztein教授展示了一種此前未被發(fā)現(xiàn)的“指狀膜結(jié)構(gòu)（finger-like protrusions）”，它們從內(nèi)體/循環(huán)內(nèi)體上伸出，用于捕獲自噬底物，并最終封閉形成自噬體。這一發(fā)現(xiàn)為理解自噬囊泡起始提供了全新模型，并解釋了某些疾病中為何會積累未封閉的自噬結(jié)構(gòu)。

在治療策略上，團(tuán)隊在約2000種化合物的篩選中，鑒定到一類能夠增強溶酶體酸化并促進(jìn)Tau等蛋白降解的新型小分子，carbonic anhydrase inhibitors/碳酸酐酶抑制劑。這些化合物在斑馬魚和小鼠模型中均能改善Tau累積引起的記憶缺損，是有潛力進(jìn)入臨床新候選藥物。

來自奧斯陸大學(xué)方飛實驗室的Queena Shu-qin Cao發(fā)現(xiàn)，一種提取自百香果的物質(zhì)，具有防治阿爾茨海默的巨大潛力：

研究基于上海老年隊列的1700多名受試者發(fā)現(xiàn)：水果和蔬菜攝入量越高，血漿磷酸化Tau水平越低，癡呆發(fā)生風(fēng)險越低。為尋找其中關(guān)鍵的天然活性物質(zhì)，研究者從水果中篩選出約240種候選化合物，其中一種來自百香果的化合物EFF-AA表現(xiàn)最突出。

在AD相關(guān)細(xì)胞模型中，該化合物能顯著降低Tau聚集，改善線粒體功能，并通過增強自噬促進(jìn)細(xì)胞對有害蛋白的清除。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，該化合物可抑制SCOC-ULK1相互作用，使ULK1恢復(fù)自噬起始功能，提升線粒體質(zhì)量控制，減少Tau毒性。

動物實驗中，該化合物能夠改善AD模型小鼠的認(rèn)知行為（包括Morris水迷宮、Y迷宮與新物體識別），減少腦內(nèi)磷酸化Tau沉積，并顯著改善線粒體損傷。同時，該化合物可以通過血腦屏障。

轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面：團(tuán)隊正推動該化合物從基礎(chǔ)研究邁向成藥開發(fā)。研究組還基于百香果衍生的另一種可促進(jìn)線粒體生物發(fā)生的化合物，與本次論壇的金牌贊助商“香港生物科學(xué)研究所”和“阿爾茲海默協(xié)會”合作開展II期臨床試驗，以驗證其對早期AD患者的潛在療效。

來自美國西北大學(xué)的Cong-Cong He教授介紹了運動如何通過誘導(dǎo)自噬改善代謝功能。

研究首先從骨骼肌入手，發(fā)現(xiàn)運動可激活肌肉細(xì)胞中的自噬通路，表現(xiàn)為自噬標(biāo)志物（如LC3-II）升高、受損蛋白降解增強。更重要的是，這一自噬激活效應(yīng)并不限于運動相關(guān)組織，還出現(xiàn)在肝臟、胰島β細(xì)胞等非收縮組織。

機(jī)制上，團(tuán)隊通過血清轉(zhuǎn)移實驗證明，運動后的血清中含有可誘導(dǎo)全身自噬的“循環(huán)因子”。蛋白質(zhì)組學(xué)篩選顯示，Apelin（一種由肌肉分泌的運動相關(guān)因子）是連接肌肉與其他代謝器官的溝通橋梁。肌肉特異性敲除Apelin會顯著削弱運動的作用效果。

為進(jìn)一步驗證自噬的直接作用，團(tuán)隊構(gòu)建了Beclin1 F121A突變的全身性自噬高活性小鼠模型。這些小鼠在沒有饑餓或運動刺激的情況下，自噬水平持續(xù)升高。結(jié)果顯示，這些小鼠不僅壽命延長，還表現(xiàn)出更強的胰島素敏感性、較低的組織纖維化和抗2型糖尿病能力。

來自中國澳門大學(xué)的Jia-Hong Lu教授介紹了自噬調(diào)控蛋白NRBF2在神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵作用，以及團(tuán)隊基于AI構(gòu)建的自噬誘導(dǎo)劑篩選平臺。

研究發(fā)現(xiàn)，NRBF2是維持自噬復(fù)合物穩(wěn)定、啟動自噬體形成的重要因子。盡管其缺失不會完全終止自噬過程，但會顯著削弱自噬活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)異常蛋白的積累。在阿爾茨海默病患者的海馬體中，NRBF2表達(dá)水平明顯下調(diào)。NRBF2敲除小鼠不僅出現(xiàn)記憶功能障礙，還在星形膠質(zhì)細(xì)胞中形成大量SAD（Senescent Astrocytic Deposits，衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞沉積物）。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中重新表達(dá)NRBF2可有效減輕SAD形成，恢復(fù)突觸結(jié)構(gòu)，改善認(rèn)知表現(xiàn)。

為尋找增強自噬功能的藥物，Lu教授團(tuán)隊開發(fā)了一個AI驅(qū)動的自噬激活劑篩選平臺。該平臺基于3000種文獻(xiàn)驗證的自噬調(diào)節(jié)劑構(gòu)建評分體系進(jìn)行模型訓(xùn)練，并擴(kuò)展至超過100萬種天然化合物。平臺可綜合評估化合物的自噬激活潛力、血腦屏障穿透性及藥代動力學(xué)特征。最終篩選出的兩種代表性化合物UMAU1和UMAU2在細(xì)胞、線蟲及阿爾茨海默病小鼠模型中均表現(xiàn)出良好的自噬激活效果，顯著降低Aβ水平、改善學(xué)習(xí)記憶，并具備較好的腦部分布與安全性。

任職于牛津大學(xué)的Katja Simon教授主要研究方向為自噬與免疫。在本次演講中，她聚焦于一種天然小分子亞精胺，介紹其如何通過激活自噬、增強線粒體蛋白翻譯，在免疫功能衰退與線粒體紊亂中的干預(yù)潛力。

在免疫層面，Simon教授的研究表明，亞精胺可通過激活T細(xì)胞內(nèi)的自噬途徑，幫助清除老化細(xì)胞中堆積的損傷蛋白與線粒體廢物，恢復(fù)其代謝穩(wěn)態(tài)和功能。與此同時，亞精胺還能增強線粒體蛋白的翻譯效率，為T細(xì)胞提供充足能量支持，從而提升其應(yīng)對抗原刺激時的增殖與分化能力。動物實驗顯示，補充亞精胺的老年小鼠在接種疫苗后，免疫記憶反應(yīng)顯著增強，甚至超過年輕小鼠的水平。臨床試驗亦發(fā)現(xiàn)，在65歲以上的志愿者中，亞精胺使部分原本對疫苗無應(yīng)答者重新產(chǎn)生抗體，同時降低細(xì)胞衰老標(biāo)志物（如p16、γH2AX）表達(dá)，提示其有助于恢復(fù)免疫系統(tǒng)的功能性記憶能力。

在線粒體功能障礙的模擬模型中，亞精胺通過誘導(dǎo)自噬，清除功能異常的線粒體和錯誤積累的蛋白復(fù)合物（如復(fù)合物I），從而恢復(fù)細(xì)胞的能量代謝與分化潛力。更進(jìn)一步的研究表明，在線粒體-核基因組不匹配的小鼠模型中，亞精胺有助于選擇性保留高效能線粒體、剔除低效或損傷線粒體，改善骨代謝功能，并增強運動能力。

這些研究結(jié)果共同強調(diào)了亞精胺作為系統(tǒng)性抗衰老因子的潛力，特別是在免疫重建與線粒體質(zhì)量控制方面，為干預(yù)免疫老化及線粒體相關(guān)疾病提供了新的方向。

來自倫敦國王學(xué)院的Dag Aarsland教授，圍繞癡呆癥（尤其是阿爾茨海默?。┤找嬖鲩L的社會負(fù)擔(dān)展開，強調(diào)面對癡呆相關(guān)疾病的診斷、治療和管理挑戰(zhàn)，亟需依賴數(shù)字工具與遠(yuǎn)程技術(shù)手段。

他的團(tuán)隊開發(fā)了一套基于倫敦社區(qū)醫(yī)療體系的數(shù)字健康平臺，可在社區(qū)中開展標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知評估、遠(yuǎn)程問診與數(shù)據(jù)采集，實現(xiàn)對患者的高效分層與轉(zhuǎn)診，并極大地緩解醫(yī)療資源壓力。該平臺已在英國多個城市推廣，具有良好的可擴(kuò)展性與成本效益。

在診斷方面，Aarsland教授介紹了人工智能輔助影像分析與便攜式MRI成像方案的進(jìn)展，目標(biāo)是將原本昂貴、耗時的檢查手段變得更加低成本、快速且普及。他還提出了血液生物標(biāo)志物結(jié)合AI算法在早期篩查中的應(yīng)用潛力，尤其強調(diào)這些技術(shù)有望提前10–15年識別出高風(fēng)險人群。

此外，教授還關(guān)注數(shù)字干預(yù)的個體化可能性，例如利用生活方式數(shù)據(jù)、心理狀態(tài)、炎癥水平等生物特征進(jìn)行響應(yīng)預(yù)測。他指出，癡呆的預(yù)防不能采取“一刀切”策略，未來方向是“精準(zhǔn)干預(yù)”：明確哪些人群對哪些干預(yù)（如運動、營養(yǎng)、冥想或藥物）更敏感，實現(xiàn)真正的個性化防控。

來自雅典大學(xué)的Konstantinos Palikaras教授介紹了尿石素A在維持線粒體功能、優(yōu)化細(xì)胞通訊及延緩衰老過程中的核心作用。

他指出，細(xì)胞衰老的特征不僅是線粒體本身活性下降，更關(guān)鍵的是線粒體與其他細(xì)胞器，尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的“通訊障礙”，這一過程隨著年齡推移顯著加劇。研究發(fā)現(xiàn)，尿石素A不僅可以激活線粒體自噬途徑，清除受損線粒體，促進(jìn)健康線粒體的更新；更重要的是，它能夠顯著改善線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的物理連接和功能連接，恢復(fù)關(guān)鍵信號通路中鈣離子的轉(zhuǎn)運和感應(yīng)能力，從而維持細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)。

在模型生物線蟲中補充尿石素A，可延長壽命并改善老齡個體的運動能力，這些效應(yīng)依賴于關(guān)鍵通路分子如 MCU-1 和 VDAC1 的協(xié)同作用；在人體細(xì)胞中，尿石素A也表現(xiàn)出了一致的效果。

演講最后，Palikaras 教授強調(diào)，傳統(tǒng)衰老研究往往聚焦于線粒體功能本身，但從線粒體跨器官通訊的角度理解衰老，可能更為關(guān)鍵。

牛津大學(xué)的 Lynne Cox 教授 是本次會議的核心組織者之一。她指出，細(xì)胞衰老是多種神經(jīng)退行性疾病的共同機(jī)制，也是推動機(jī)體功能退化的重要因素。衰老細(xì)胞通常伴隨DNA損傷積累、自噬障礙、溶酶體功能減退，以及炎性因子的持續(xù)分泌，這些變化會破壞組織微環(huán)境、削弱再生能力，最終誘發(fā)如阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

Lynne Cox 教授重點介紹了 mTOR信號通路在細(xì)胞衰老過程中的核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中 mTOR通路活性顯著升高，mTOR抑制劑如雷帕霉素可展現(xiàn)良好的干預(yù)效果。

體外實驗表明，雷帕霉素可顯著降低衰老相關(guān)標(biāo)志物（如SA-β-Gal、p21、γH2AX）水平，恢復(fù)自噬和溶酶體功能，延長端粒、提高細(xì)胞增殖潛能，從而逆轉(zhuǎn)部分衰老表型，且使用最大耐受劑量的百分之一就足以實現(xiàn)上述效果；而第二代藥物AZD8055 在延緩細(xì)胞功能退化方面更具優(yōu)勢。

會議間隙時光派展區(qū)人流不斷，來自不同國家的參會者共同見證中國的前沿抗衰產(chǎn)品服務(wù)。