Nat Commun：明知山有虎，偏向虎山行！科學(xué)家揭示VTA GABA神經(jīng)元整合正負(fù)效價(jià)決策機(jī)制

2025年11月24日，明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系Benjamin T. Saunders在Nature communications發(fā)表：Ventral tegmental area GABA neurons integrate positive and negative valence，揭示了腹側(cè)被蓋區(qū)GABA能神經(jīng)元整合正負(fù)效價(jià)信息。

腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）傳統(tǒng)上被認(rèn)為通過多巴胺神經(jīng)元參與學(xué)習(xí)與強(qiáng)化。其中GABA能神經(jīng)元處于調(diào)控多巴胺系統(tǒng)的有利位置，但其行為功能尚不明確。作者記錄VTA多巴胺和GABA神經(jīng)元的鈣活動(dòng)發(fā)現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元僅響應(yīng)獎(jiǎng)賞性刺激，而GABA神經(jīng)元?jiǎng)t能主動(dòng)編碼獎(jiǎng)賞性和厭惡性刺激；在一項(xiàng)動(dòng)機(jī)沖突任務(wù)中（大鼠需權(quán)衡回避電擊與獲取獎(jiǎng)賞），GABA神經(jīng)元活動(dòng)隨代價(jià)升高而增強(qiáng)并可預(yù)測(cè)獎(jiǎng)賞尋求行為；光遺傳抑制這些神經(jīng)元?jiǎng)t特異性削弱獎(jiǎng)賞尋求。綜上，相比多巴胺神經(jīng)元，VTA GABA神經(jīng)元傳遞更廣泛的信號(hào)，在復(fù)雜多效價(jià)環(huán)境中對(duì)經(jīng)濟(jì)決策起關(guān)鍵作用。

圖一 VTA DA與GABA神經(jīng)元在獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)中呈現(xiàn)平行編碼模式

作者采用經(jīng)典巴甫洛夫獎(jiǎng)賞條件化范式：一個(gè)條件刺激（CS+）預(yù)示液體獎(jiǎng)賞（Ensure）另一中性刺激（CS?）無后果，共訓(xùn)練15次。

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結(jié)果：

大鼠迅速學(xué)會(huì)區(qū)分 CS+ 與 CS?，表現(xiàn)為僅在 CS+ 出現(xiàn)時(shí)進(jìn)入獎(jiǎng)賞口且潛伏期隨訓(xùn)練顯著縮短；視頻追蹤顯示其在 CS+ 后快速啟動(dòng)趨獎(jiǎng)行為。不同性別或記錄組間無行為差異，所有光纖植入均位于 VTA 中部記錄位置不影響神經(jīng)活動(dòng)。隨著學(xué)習(xí)推進(jìn)，DA和 GABA 神經(jīng)元均對(duì) CS+ 表現(xiàn)出強(qiáng)烈、動(dòng)態(tài)相似的激活并對(duì)獎(jiǎng)賞攝取反應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)。兩類神經(jīng)元均能顯著區(qū)分 CS+ 與 CS?（曲線下面積和峰值信號(hào)偏好 CS+）并有效分辨有/無獎(jiǎng)賞的獎(jiǎng)賞口進(jìn)入行為。總體而言，在群體水平上，GABA 神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)賞性刺激的響應(yīng)模式與多巴胺神經(jīng)元高度相似，提示二者在強(qiáng)化學(xué)習(xí)中可能發(fā)揮平行而非單純拮抗的作用。

圖二 VTA GABA神經(jīng)元主導(dǎo)厭惡刺激編碼，而DA神經(jīng)元反應(yīng)微弱

在主流理論中，多巴胺神經(jīng)元常被厭惡刺激抑制可能受局部GABA神經(jīng)元調(diào)控；但也有研究發(fā)現(xiàn)其在威脅編碼中具積極作用，二者在厭惡學(xué)習(xí)中的作用尚不明確。為此，作者對(duì)大鼠進(jìn)行恐懼條件化訓(xùn)練（CS+預(yù)示足底電擊，CS?無后果，共3次）同步記錄VTA多巴胺與GABA神經(jīng)元活動(dòng)。行為上，大鼠通過僵直有效區(qū)分CS+與CS?。

結(jié)果：

神經(jīng)活動(dòng)顯示：多巴胺神經(jīng)元對(duì)CS+和電擊本身均無明顯反應(yīng)，僅在電擊結(jié)束時(shí)有微弱激活；而GABA神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)電擊呈現(xiàn)強(qiáng)烈響應(yīng)顯著高于無電擊時(shí)段，盡管對(duì)CS+與CS?區(qū)分有限。結(jié)果表明，在厭惡條件化中，VTA GABA神經(jīng)元比DA神經(jīng)元更活躍，提示其在聯(lián)想性厭惡學(xué)習(xí)中可能發(fā)揮更廣泛的作用。

圖三 VTA GABA神經(jīng)元在動(dòng)機(jī)沖突中動(dòng)態(tài)整合獎(jiǎng)賞與威脅信號(hào)以編碼決策價(jià)值

前文顯示，在單效價(jià)環(huán)境中，VTA DA與GABA神經(jīng)元在獎(jiǎng)賞下反應(yīng)相似，而僅GABA神經(jīng)元響應(yīng)厭惡刺激；然而自然決策常發(fā)生于多效價(jià)沖突情境。為此，作者記錄大鼠在一項(xiàng)動(dòng)機(jī)沖突任務(wù)中的神經(jīng)活動(dòng)：大鼠需權(quán)衡逐漸增強(qiáng)的電擊風(fēng)險(xiǎn)（0–0.4 mA）與獲取獎(jiǎng)賞的收益。

結(jié)果：

隨代價(jià)升高獎(jiǎng)賞尋求行為減少，多巴胺神經(jīng)元對(duì)CS+的反應(yīng)減弱，但對(duì)獎(jiǎng)賞/無獎(jiǎng)賞進(jìn)入的區(qū)分不變；相反，GABA神經(jīng)元對(duì)CS+反應(yīng)雖減弱，卻對(duì)獎(jiǎng)賞本身響應(yīng)增強(qiáng)，在高電擊條件下更顯著地區(qū)分有/無獎(jiǎng)賞行為且該信號(hào)不反映單純刺激強(qiáng)度。結(jié)果表明，在多效價(jià)沖突中，VTA GABA神經(jīng)元（而非多巴胺神經(jīng)元）動(dòng)態(tài)整合正負(fù)效價(jià)信息，編碼驅(qū)動(dòng)決策的動(dòng)機(jī)價(jià)值。

圖四 抑制VTA GABA神經(jīng)元會(huì)破壞個(gè)體在面臨代價(jià)時(shí)尋求獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)

鑒于VTA GABA神經(jīng)元在沖突性獎(jiǎng)賞尋求中被特異性激活，作者推測(cè)其抑制會(huì)削弱個(gè)體在代價(jià)面前的獎(jiǎng)賞尋求行為。為此，在VTA GABA神經(jīng)元中進(jìn)行光遺傳抑制（YFP病毒為對(duì)照）并采用改良動(dòng)機(jī)沖突任務(wù)：大鼠先習(xí)得主動(dòng)鼻觸獲取蔗糖獎(jiǎng)賞，隨后在部分訓(xùn)練中引入電擊屏障作為“代價(jià)”，交替進(jìn)行有/無代價(jià)測(cè)試。

結(jié)果：

僅在有代價(jià)條件下，光抑制顯著延長(zhǎng)進(jìn)入獎(jiǎng)賞口的潛伏期，而無代價(jià)條件或YFP對(duì)照組均無此效應(yīng)；結(jié)合光纖記錄顯示GABA神經(jīng)元在行為前被激活，VTA GABA神經(jīng)元在動(dòng)機(jī)沖突中動(dòng)態(tài)編碼獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)并功能性驅(qū)動(dòng)個(gè)體克服代價(jià)以獲取獎(jiǎng)賞。

本研究揭示VTA GABA神經(jīng)元在動(dòng)機(jī)沖突中并非僅起抑制作用，而是主動(dòng)整合獎(jiǎng)賞與威脅信號(hào)，動(dòng)態(tài)編碼凈動(dòng)機(jī)價(jià)值并驅(qū)動(dòng)個(gè)體克服代價(jià)獲取獎(jiǎng)賞。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了以多巴胺為中心的傳統(tǒng)強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型，闡明了大腦在多效價(jià)環(huán)境中進(jìn)行適應(yīng)性決策的神經(jīng)機(jī)制，為理解抑郁癥、焦慮癥等動(dòng)機(jī)障礙相關(guān)疾病的病理機(jī)制提供了新視角并為靶向GABA能環(huán)路的精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控策略奠定基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65345-3

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