大腦中存在“快樂記憶賬戶”，刺激特定細(xì)胞群或能瞬時(shí)激活

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你是否曾在深夜emo時(shí)，拼命回想一段快樂的回憶來對抗內(nèi)心的無力感？是否在刷到“治愈系視頻”時(shí)，感覺心情短暫地被“充電”了一下？

這種被回憶或美好事物“治愈”的感覺，我們大多都體驗(yàn)過。但你可能從沒想過，這并非玄學(xué)——我們的大腦中，真的存在一個(gè)生理意義上的“快樂記憶賬戶”。

那些日常中微小的溫暖與喜悅，就像一筆筆存款，被悄悄存入這個(gè)隱形賬戶，在我們最需要時(shí)，等待被提取。

是不是聽著很像科幻片？我們的大腦真能這么聰明地“安慰”自己？

答案是：是的，而且它的運(yùn)作機(jī)制，比我們想象的更精密、更強(qiáng)大！

近日，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》雜志的重磅研究，科學(xué)家們首次通過光遺傳學(xué)精確“點(diǎn)亮”了小鼠大腦中儲(chǔ)存快樂記憶的特定神經(jīng)元，其迅速激活了積極記憶痕跡，并逆轉(zhuǎn)了小鼠由壓力引發(fā)的抑郁行為！

這項(xiàng)研究不僅為抑郁癥治療提供了全新思路，它也提示我們：治愈心靈，或許可以從“重新喚醒那些你曾擁有的美好”開始。

01

一些背景知識(shí)

眾所周知，長期壓力是誘發(fā)抑郁等情緒障礙的重要環(huán)境因素。

過去我們知道海馬體與記憶和壓力調(diào)節(jié)有關(guān)，然而，一個(gè)根本性的謎題始終懸而未決：究竟是海馬體中的哪些特定神經(jīng)元，以及它們通過何種精確的神經(jīng)環(huán)路來執(zhí)行這一功能？

要解答這個(gè)問題，我們首先需要認(rèn)識(shí)大腦記憶的“物理載體”——“記憶印跡細(xì)胞”。

我們生命中的每一段經(jīng)歷，都會(huì)激活大腦中一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)元集群，正是這群細(xì)胞構(gòu)成了該記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，即“記憶印跡”。日后，只需重新激活這群特定的細(xì)胞，便能喚醒與之相關(guān)的整段記憶。

基于這一原理，由MIT團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究提出了一個(gè)極具開創(chuàng)性的設(shè)想：能否繞過外部環(huán)境，通過直接“人工激活”與積極記憶相關(guān)的特定印跡細(xì)胞，來逆轉(zhuǎn)壓力所導(dǎo)致的抑郁行為？

02

給記憶裝上“開關(guān)”的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

為驗(yàn)證這一設(shè)想，研究人員動(dòng)用了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的“黑科技”——光遺傳學(xué)技術(shù)。

該技術(shù)能借助光來精準(zhǔn)控制特定神經(jīng)元的活動(dòng)，如同在大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中安裝了一個(gè)“遙控開關(guān)”。

具體而言，他們首先利用基因工程手段，在小鼠海馬體的齒狀回區(qū)域進(jìn)行改造，使那些在特定經(jīng)歷中活躍的神經(jīng)元表達(dá)一種光敏感蛋白ChR2。

這樣一來，只需用藍(lán)光照射這些細(xì)胞，就能重新“喚醒”對應(yīng)的記憶片段，讓小鼠再次體驗(yàn)?zāi)嵌伪环獯娴母惺堋?/p>

為了精確控制哪些記憶被標(biāo)記，研究人員還引入了一種精巧的化學(xué)“定時(shí)開關(guān)”——通過在小鼠飲食中添加或撤除抗生素“多西環(huán)素”，來精準(zhǔn)調(diào)控記憶標(biāo)記的“錄制窗口”。

在記憶標(biāo)記階段，研究人員讓小鼠分別經(jīng)歷三種不同類型的體驗(yàn)：

● “快樂體驗(yàn)”：將公鼠與母鼠共同安置在改造后的家籠中，利用自然的社交獎(jiǎng)勵(lì)激活其積極情緒；

● “中性體驗(yàn)”：讓小鼠在一個(gè)普通新環(huán)境中自由探索；

● “負(fù)面體驗(yàn)”：對小鼠施加短暫的束縛壓力，引發(fā)輕微應(yīng)激反應(yīng)。

在每一次體驗(yàn)過程中，研究人員都會(huì)暫停給予多西環(huán)素，從而分別標(biāo)記下三種不同情緒屬性的記憶印跡細(xì)胞。

接下來，為模擬人類因長期壓力誘發(fā)抑郁的病理過程，研究團(tuán)隊(duì)對一部分小鼠施加了為期10天的慢性束縛應(yīng)激。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些受壓小鼠逐漸表現(xiàn)出典型的抑郁樣行為，例如快感缺失（對原本喜愛的糖水興趣大減）、行為絕望（在懸尾測試中放棄掙扎，被動(dòng)懸垂的時(shí)間變長）、食欲抑制（即使處于饑餓狀態(tài)，在新奇環(huán)境中也怯于進(jìn)食）等。

這些行為變化，為后續(xù)檢驗(yàn)“激活快樂記憶是否具有抗抑郁效果”建立了關(guān)鍵的行為模型。

△ 激活“快樂記憶”可以挽救與抑郁癥相關(guān)的行為

03

點(diǎn)亮快樂記憶，真的能“一鍵抗抑郁”！

當(dāng)研究人員對處于抑郁樣狀態(tài)的小鼠進(jìn)行藍(lán)光刺激，精準(zhǔn)激活其齒狀回中曾被“快樂體驗(yàn)”標(biāo)記的記憶細(xì)胞時(shí)，一系列行為變化出現(xiàn)了：

在懸尾測試中，原本消極懸垂的小鼠開始奮力掙扎，掙扎時(shí)間顯著增加，顯示出“行為絕望”狀態(tài)的改善；

在糖水偏好測試中，它們對蔗糖水的偏好也恢復(fù)至未受壓小鼠的水平，說明“快感缺失”這一核心癥狀被有效逆轉(zhuǎn)；

此外，在新奇環(huán)境抑制進(jìn)食測試中，小鼠從猶豫不前轉(zhuǎn)為迅速進(jìn)食，進(jìn)食潛伏期明顯縮短，反映出焦慮樣行為的緩解。

值得注意的是，這種抗抑郁效果具有明確的特異性：只有重新激活與“積極記憶”相關(guān)的細(xì)胞才有效，而激活標(biāo)記中性或負(fù)面體驗(yàn)的細(xì)胞則無此作用。

換言之，并非任何回憶都能帶來情緒緩解，必須是那些真正帶來愉悅感的記憶內(nèi)容。

此外，光刺激對正常小鼠或單純焦慮模型小鼠的行為并無顯著影響，說明這一機(jī)制是在抑郁樣背景下，特異性地發(fā)揮“行為矯正”作用。

△ “快樂記憶”重新激活會(huì)增加伏隔核殼和杏仁核中c-Fos的表達(dá)

04

“快樂回路”：海馬體?→?杏仁核?→?伏隔核

那為什么激活快樂記憶能如此迅速地改善情緒？

為揭示其背后的神經(jīng)機(jī)制，研究人員展開了全腦范圍的活動(dòng)圖譜分析。

通過c-Fos成像（一種標(biāo)記近期活躍神經(jīng)元的方法），他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)“快樂記憶”被光遺傳激活時(shí)，“海馬體齒狀回?→?基底外側(cè)杏仁核（BLA）?→?伏隔核（NAcc）殼部” 這條通路被顯著動(dòng)員起來。

其中，伏隔核作為大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的核心，負(fù)責(zé)動(dòng)機(jī)與愉悅感的生成。

為進(jìn)一步確認(rèn)該通路的功能必要性，研究人員進(jìn)行了兩項(xiàng)精巧的阻斷實(shí)驗(yàn)：

● 在伏隔核局部注射藥物，阻斷谷氨酸或多巴胺受體；

● 用綠光選擇性抑制從BLA投向NAcc的神經(jīng)末梢活動(dòng)。

結(jié)果一致顯示：一旦阻斷了BLA→NAcc的信息傳遞，快樂記憶的抗抑郁效果便立即消失；而一旦解除抑制，效果又迅速恢復(fù)。

相比之下，抑制從前額葉皮層到伏隔核的投射則不影響療效。

這說明，海馬體所喚起的積極記憶內(nèi)容，必須經(jīng)由BLA中轉(zhuǎn)，并通過谷氨酸與多巴胺信號(hào)在伏隔核整合，才能實(shí)現(xiàn)情緒的快速調(diào)節(jié)。

△ “快樂記憶”的激活需要海馬體-基底外側(cè)杏仁核-伏隔核通路

05

瞬時(shí)效果能否變成“長期治愈”？

盡管單次激活快樂記憶能迅速改善行為，其效果卻難以持久——光照停止后，小鼠很快恢復(fù)抑郁樣狀態(tài)，猶如一劑“情緒強(qiáng)心針”，效果短暫。

那么，能否實(shí)現(xiàn)更持久的干預(yù)？

研究人員設(shè)計(jì)了一項(xiàng)“五天強(qiáng)化方案”，每天兩次以藍(lán)光激活抑郁小鼠的快樂記憶細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使停止光照，其行為改善效果仍可維持。

更令人驚喜的是，這些小鼠海馬體齒狀回中新生神經(jīng)元的標(biāo)志物（如PSA-NCAM與DCX）數(shù)量顯著上升，且神經(jīng)新生程度與行為恢復(fù)水平呈正相關(guān)。

這說明，反復(fù)激活積極記憶不僅暫時(shí)調(diào)節(jié)情緒，還可能通過促進(jìn)神經(jīng)新生，帶來腦結(jié)構(gòu)層面的積極重塑。

△ 積極記憶的長期激活可以引發(fā)抑郁癥相關(guān)行為的持久拯救

最后，研究人員還進(jìn)行了一個(gè)有趣的對比：單純讓抑郁小鼠反復(fù)經(jīng)歷自然的快樂社交體驗(yàn)（接觸雌鼠），并不能改善其抑郁行為；但通過光遺傳技術(shù)直接激活它們腦中已有的“快樂記憶印跡”，卻可以做到！

這提示我們：在抑郁狀態(tài)下，外界的積極刺激可能難以有效激發(fā)內(nèi)在的獎(jiǎng)賞機(jī)制；而直接靶向并喚醒那些已儲(chǔ)存的積極記憶印跡，或許能繞過這一障礙，為情緒恢復(fù)提供一條“內(nèi)部捷徑”。

06

小結(jié)

綜上，這項(xiàng)研究不僅揭示了記憶、情緒與神經(jīng)環(huán)路之間的深刻聯(lián)系，也為抑郁癥的治療提供了全新思路。

盡管目前，精準(zhǔn)操控人類記憶還屬于科幻范疇，我們無法隨意為自己安裝“快樂開關(guān)”，但這并不妨礙我們從今天起，有意識(shí)地去調(diào)用那些溫暖的生命片段。

各位讀者朋友們，當(dāng)你感到疲憊或低落時(shí)，不妨靜下心來，認(rèn)真回想一段讓你真心笑過的時(shí)光，哪怕只是一個(gè)瞬間。

這種看似簡單的“回憶練習(xí)”，或許正是我們在現(xiàn)有條件下，最溫柔也最有效的自我療愈。

就像那句歌詞里唱的：那些不被刻意記起的日常，反而成了最珍貴的寶藏~

撰文：M｜編輯：lcc

參考文獻(xiàn)：

Ramirez S, Liu X, MacDonald CJ, et al. Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature. 2015;522(7556):335-339. doi:10.1038/nature14514