創新藥下一個風口浮現

TCE自去年以來相當火熱，誕生了多筆重磅交易。而在結構上與其類似的髓系細胞銜接器（MCE），也突然從小眾機制分子,躍升為多家MNC爭搶的戰略資產。

先是諾華以30億美元與Dren Bio達成合作，利用后者開發的靶向髓系細胞銜接器和吞噬平臺開發雙抗療法；緊接著賽諾菲直接以6億美元首付款買下Dren Bio的DR-0201，這個CD20靶向MCE在難治性紅斑狼瘡患者身上出現18個月無治療緩解期，正在加速進擊自免市場。而繼與禮來達成合作后，澤安生物又與GSK簽下4個MCE項目合作協議……

盡管在交易金額層面還難與TCE相比，但從如今的交易及臨床推進情況上看，MCE這條新的免疫療法賽道，正在快速成形。

機制上，MCE療法靶向髓樣細胞能降低CRS的風險，在適應癥范圍上可能應用更廣，這也是MCE獲得大藥企青睞的關鍵。

當然，MCE能否成為“下一個TCE”，甚至超越之，還需要更多的臨床數據來證明。

/ 01 /大藥企開始加注

作為一項新興的技術，MCE的入局者并不算多，但多筆大藥企主導的重磅交易已經提示,MCE正成為免疫療法賽道中最受關注的技術之一。而這些密集交易背后，也是各家藥企不同卻明確的戰略訴求。

最先引爆行業關注的是2024年7月諾華與Dren Bio的合作，這個合作總金額高達30億美元，以及階梯式銷售分成，諾華計劃利用Dren成熟的“靶向髓系銜接器與吞噬平臺”來開發一類全新的雙抗產品線。

諾華生物醫學研究腫瘤學負責人Shiva Malek博士表示：“新型雙抗MCE療法將與公司在靶向治療、生物制劑、放射性配體和CAR-T療法等多種腫瘤治療領域的戰略布局形成互補”。

8個月后，賽諾菲以6億美元首付款直接收購Dren Bio最具潛力的CD20靶向MCE DR-0201，后續里程碑交易總額達到19億美元。

而在前期臨床實驗中，DR-0201在難治性系統性紅斑狼瘡患者中實現了長達18個月的停藥緩解期，直指利妥昔單抗占據超十億美元規模的自免市場。

除Dren Bio之外，澤安生物是另一活躍的MCE公司。

今年7月，禮來就與澤安生物合作，意圖通過MCE補齊自身在免疫療法上的短板，形成多線并行布局。

而在近日，GSK進一步將MCE熱度推向高潮，不僅宣布與澤安生物簽下共四個MCE項目，更明確將其納入正在構建的“ADC+IO Engager”復合戰略中。

GSK全球腫瘤研發負責人Hesham Abdullah表示：“MCE這類新一代銜接器治療具備“變革潛力”，可在血液系統腫瘤與實體瘤上實現更佳的安全性，并讓更廣泛的患者群體獲益。公司力求加速開發首創性的MCE，用于治療血液腫瘤和實體瘤”。

多筆投資、合作已經驗證MCE不再只是一個早期概念，而是逐漸形成的免疫療法新趨勢。

/ 02 /免疫療法“新”機制

MCE的作用機制與TCE類似，都是通過“結合-激活-殺傷”機制，只不過MCE雙抗的一端接合的是巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞等腫瘤相關髓系細胞（TAMCs）而非T細胞，另一端則接合其他目標細胞(B細胞、腫瘤細胞），將髓系細胞與目標細胞的連接，從而激活其對目標細胞的殺傷作用。

MCE之所以受到大藥企的“偏愛”，正是來自于其靶向髓系細胞帶來的全新免疫系統調節機制。

過去幾年，免疫治療幾乎被T細胞主導，PD-1、CAR-T、TCE不斷擴展腫瘤治療邊界，而真正在腫瘤組織中數量占優、浸潤比例更高、活躍度更高的是TAMCs。

TAMCs會分泌生長因子、細胞因子和趨化因子，這些因子共同促進免疫抑制、腫瘤生長和轉移，以及對免疫檢查點抑制劑和化療等治療的耐藥性。因此，通過藥物激活TAMCs并使其靶向抗癌是一種可能使患者獲益的新方法。

以澤安生物的MCE為例，在腫瘤治療上，MCE可以直接激活吞噬作用和ADCC殺死癌細胞，還能增強吞噬和抗原呈遞功能，促進炎癥細胞因子的釋放，進一步募集和激活T細胞、NK細胞等，并將吞噬后的腫瘤新抗原呈遞給T細胞。

可以說，MCE實現了先天免疫和適應性免疫的雙線調節和連接作用。

更重要的是，髓系細胞可控地釋放促炎因子，降低CRS發生風險，這也是相較于TCE的最大優勢——安全性。

從應用場景看，由于實體瘤存在致密的基質屏障以及免疫異質性微環境，導致TCE分子滲透力不足，而MCE的雙重調節機制有望補足這一適應癥。。

除此之外，MCE也有望實現自免疾病的突破。賽諾菲從Dren Bio收購的MCE DR-0201（SAR448501）正是這一可能性的典型驗證。

作為一種潛在的首創靶向CD20的MCE，DR-0201能激活特定的組織駐留和遷移的髓系細胞，并通過靶向吞噬作用誘導深度B細胞耗竭。該技術對現有難治性B細胞介導的自免疾病如SLE患者而言是突破。

從澤安生物、Dren Bio公司的管線布局來看，它們圍繞腫瘤和自免疾病已開展針對不同靶點的MCE研發。

澤安生物的LTZ-301（CD79b）針對B細胞淋巴瘤與自身免疫相關適應癥，LTZ-232（EpCAM）則用于實體瘤與腹水治療，LTZ-233面向更廣泛的實體瘤。

Dren Bio的多款分子也在腫瘤與自免雙線推進，其中DR-0201作為潛在的首創CD20雙抗實現深度B細胞清除在自免疾病中發揮優勢；DR-01目前正在對大顆粒淋巴細胞白血病和細胞毒性淋巴瘤患者進行評估，并正在擴展到各種自身免疫性疾病的適應癥；DR-0202則靶向多種實體瘤。

憑借安全性優勢和適應癥的拓展能力，MCE正成為大藥企們布局的下一個核心免疫銜接器方向 。

/ 03 /風險與期待

作為一項早期技術，MCE帶給市場無限期待的同時，也伴隨著不可忽視的問題甚至風險。

首先MCE的激活模式更溫和，這意味著殺傷能力可能不如TCE或CAR-T那樣直接強勁，治療上只能作為備選或考慮聯用策略。

而針對髓系免疫細胞療法在此之前就有過嘗試。2016年，以Carisma Therapeutics為首的藥企開始了針對巨噬細胞的CAR-M研發，利用巨噬細胞的天然效應，實現長期的抗腫瘤免疫，從而攻克實體瘤治療。

Carisma公司的CT-0508（HER2 CAR-M）雖然早期數據良好，但最終卻被暫停。對此公司給出的官方解釋是，考慮到HER2藥物的競爭市場格局，以及目前獲批HER2藥物對患者體內出現的HER2抗原下調而做出戰略調整。但這也間接反映出髓系免疫細胞治療的競爭格局不佳。

此外，巨噬細胞在腫瘤微環境中容易重新變身為支持腫瘤生長的M2型巨噬細胞，削弱其抗腫瘤功能，這一點需要在臨床上仔細評估。

盡管MCE仍處于早期探索階段，但已經從概念性研究邁入可驗證階段。更重要的是，MCE不是簡單成為“巨噬細胞版TCE”，它所瞄準的固有免疫可與TCE、PD-1、ADC等療法互補實現聯合免疫治療。

從這個角度來看，大藥企的興趣更來自其平臺化潛力。

隨著更多真實的臨床數據出現，這類以髓系細胞為核心的免疫調節策略，有望補上免疫體系的關鍵空白。而以賽諾菲、諾華為首的大藥企大筆投入，也正在點燃市場對MCE的開發熱情。