長壽藥“測評”：魚油、NR或?qū)ε杂泻?？用錯時間反增死亡風(fēng)險？

熟悉派派的讀者都知道，目前抗衰藥物的檢驗最權(quán)威的機構(gòu)，還要屬由美國國家衰老研究所主導(dǎo)的“ITP計劃”。它共測試了42種物質(zhì)，共132個獨立試驗，是全球最權(quán)威的“長壽藥”篩選平臺。

經(jīng)過多年篩選，ITP已經(jīng)為我們確認(rèn)了雷帕霉素、阿卡波糖、格列凈等10位潛力抗衰延壽藥物。

但這份權(quán)威名單，似乎與我們平時在各種前沿研究中看到的抗衰物質(zhì)有所出入：經(jīng)常能在各大文獻(xiàn)看到延壽效果的二甲雙胍，在ITP卻表現(xiàn)平平；那么多備受關(guān)注的天然提取物，卻并未上榜……是前沿研究不靠譜，還是ITP的規(guī)則本身就有“盲區(qū)”？

這不，新鮮的測評研究來了！不久前發(fā)表在《Nature Communications》上的研究中[1]，研究者開發(fā)了一種全新、高精度的藥物驗證系統(tǒng)——時間功效分析器（TEP），把ITP測過的42種“長壽藥”重新審了一遍！

結(jié)果，他們不僅將抗衰藥名單翻了一倍多，更是揭露了二甲雙胍、NR等抗衰熱門物質(zhì)的年齡特性——原來，抗衰吃對時機更重要！

新方法，新發(fā)現(xiàn)

過去幾十年，判斷一個藥能不能延壽，最常用的是“對數(shù)秩檢驗”方法。簡單來講，就是看小鼠服藥后相比對照組是否壽命更長，得出一個延壽“總得分”。

很明顯，這種“一刀切”式的評估必然會忽略中途很多關(guān)鍵信息。例如，它就無法回答“藥物在生命不同階段是否效果一致”這個問題。好比給40歲的中年人和80歲的老年人開同樣的藥，他們身體代謝、器官功能可能已經(jīng)天差地別，效果自然不同。

為此，研究者開發(fā)了時間功效分析器（TEP）。這是一種能夠分析藥物在不同年齡段是否有效的新方法，能精準(zhǔn)計算出藥物在每一個生命節(jié)點對s亡風(fēng)險的影響。

研究者調(diào)用了ITP計劃的數(shù)據(jù)，涵蓋了132次試驗中42種不同化合物的測試結(jié)果，包括每只小鼠的生存時間、s亡狀態(tài)及具體化合物信息。

接著，TEP會為每種藥物的數(shù)據(jù)繪制一個實時風(fēng)險曲線，將它們放在一起進(jìn)行每日（甚至更精確）的對比，最終濃縮成了一張直觀的熱圖：

1. 綠色：藥物發(fā)揮有益作用，s亡風(fēng)險降低，顏色越深效果越強；

1. 紅色：藥物產(chǎn)生有害作用，s亡風(fēng)險增加，顏色越深危害越大；

1. 灰色：藥物無顯著作用。

圖注：圖片信息太多看不明白？沒關(guān)系，派派將在下文幫你快速拆解~

這個方法果然奏效，一下子就讓許多被判無效的抗衰物質(zhì)“沉冤得雪”。

例如，綠茶提取物常被認(rèn)為富含抗氧化物，理應(yīng)延年益壽，但在ITP之前的測試中對雌性小鼠壽命延長效果不顯著，幾乎被認(rèn)定為“無效”。

然而TEP分析卻顯示：綠茶提取物在中年時期確實降低了s亡風(fēng)險，但在老年階段反而會增加s亡風(fēng)險！雖然最終結(jié)果是功過相抵，但也證明了中年時期綠茶提取物的確有用。

圖注：圖A為傳統(tǒng)生存曲線，顯示服用綠茶對小鼠存活率的影響并非一成不變；圖B顯示TEP計算出的實時s亡風(fēng)險曲線；圖C為關(guān)鍵的風(fēng)險比曲線顯示了風(fēng)險的比值；圖D為最終熱圖

當(dāng)然，這只是一個開始，在本篇研究中還有更多精彩的干貨發(fā)現(xiàn)，待我們一一拆解——

42種藥物，3大發(fā)現(xiàn)

No.1

有效藥物翻倍，二甲雙胍沉冤得雪？

在ITP“舊”的延壽評判體系下，只有10種化合物被認(rèn)為能顯著延長壽命。但在TEP的分析下，名單擴(kuò)大到了22種，其中還包含了曾在抗衰界“聲名大噪”，卻被ITP“否決”的二甲雙胍！

除了已知的雷帕霉素、阿卡波糖、17-α-雌二醇、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、格列凈、阿司匹林、甘氨酸、(R/S)-1,3-丁二醇、卡托普利、美速停這10種藥物以外，新增了以下11種藥物、補劑：

圖注：11種化合物，其中不乏二甲雙胍、依那普利等常見藥物和綠茶、L-亮氨酸等補劑

No.2

長壽藥也講“黃金窗口期”

研究發(fā)現(xiàn)，在雄性小鼠中，高達(dá)9種藥物的好處都集中爆發(fā)在“中年前期”，在雌性小鼠中，也有2種藥物（咖啡酸苯乙酯和草酰乙酸）表現(xiàn)出類似效應(yīng)。它們在中年可降低s亡風(fēng)險，但當(dāng)年老體衰時，它們就“功成身退”了。

而在所有藥物中，只有8種被發(fā)現(xiàn)在（雌雄）小鼠生命最后10%的階段（相當(dāng)于人類85歲以后）依然能降低s亡風(fēng)險。在雄性小鼠中，能挺過90%s亡率大關(guān)的更是只有5種，分別為：阿卡波糖、雷帕霉素、格列凈、17α-雌二醇和甘氨酸。

具體情況如下：

圖注：“窗口期”藥物名單；真正能在老年期依然發(fā)揮作用的藥物并不多

至于為什么會這樣，研究者推測，可能是因為年齡改變了身體對藥物的代謝方式。簡單說，年輕時恰到好處的劑量，到老了可能就過量了，反而會“毒害”身體。

No.3

是藥三分毒，14種藥物發(fā)現(xiàn)有害副作用，且更針對女性？

在舊檢測方法下，ITP項目幾乎未發(fā)現(xiàn)明確“折壽”的藥物。但TEP的超高靈敏度的分析下，15項試驗中的14種化合物，在某個階段或特定性別中可能增加s亡風(fēng)險，且多數(shù)針對雌性：

圖注：抗衰藥的“危險窗口期”和作用性別（其中坎地沙坦酯早期晚期都有害）

在這15項有害試驗結(jié)果中，高達(dá)13項都發(fā)生在雌性小鼠身上，而雄性僅占2項！這意味著女性可能更容易因為藥物干預(yù)而“受傷”。

至于原因，雖然研究并未深入探究，但科學(xué)界普遍認(rèn)為，這源于男女之間激素水平和體脂、代謝、免疫的差異。

雌激素在年輕時對女性有保護(hù)作用，但隨年齡增長會波動下降，徹底改變身體對藥物的反應(yīng)。此外，女性通常體脂率更高，影響脂溶性藥物的分布與蓄積；肝臟代謝酶活性也與男性不同。最后，雌性更活躍的免疫系統(tǒng)可能在藥物干預(yù)時更易“反應(yīng)過度”，產(chǎn)生副作用[2; 3]。

這項研究不僅給之前ITP的結(jié)果進(jìn)行了一次“翻新”，還告訴我們：抗衰老的方法正如人生中的許多事情，都講究時機。未來，我們終究會走向精準(zhǔn)用藥、因人而異、動態(tài)調(diào)整的個性化抗衰時代。

此外，還有一個問題值得我們深思。研究發(fā)現(xiàn)的14項被揪出有害副作用的物質(zhì)中，大部分都發(fā)生在雌性小鼠身上。這也意味著，以女性為主體的醫(yī)學(xué)研究長期以來還處于十分缺乏的情況；在臨床上，女性也在承擔(dān)著許多未知的用藥風(fēng)險…

因此，在構(gòu)建全人類的抗衰物質(zhì)全景的途中，我們還需要更多以女性生理特征為出發(fā)點、貫穿其整個生命周期的藥物開發(fā)和安全驗證，也讓全體人類都在未來擁有個性化、安全有效的抗衰老方案。