雙載ADC/PDC藥物崛起：研發(fā)全景盤點(diǎn)

前言

雙載荷抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）與肽類藥物偶聯(lián)物（PDC）的出現(xiàn)，標(biāo)志著靶向治療領(lǐng)域的重要進(jìn)化。

背景

抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）因其能夠?qū)⒓?xì)胞毒素精準(zhǔn)遞送至癌細(xì)胞而備受關(guān)注，被譽(yù)為治療腫瘤的“魔法子彈”。然而，ADC在臨床應(yīng)用中仍面臨腫瘤異質(zhì)性和耐藥性問題。臨床數(shù)據(jù)表明，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（Topo1i）類ADC產(chǎn)生耐藥性后，往往對(duì)同類機(jī)制的ADC也會(huì)同步耐藥，且這種耐藥性與靶向抗原無關(guān)。

在化療時(shí)代，藥物組合常用于解決腫瘤的異質(zhì)性和癌癥治療中的獲得性耐藥的問題。進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代后，將ADC與多種抗癌藥物（包括傳統(tǒng)化療、分子靶向藥物和免疫療法）聯(lián)合使用自然作為一種思路延伸。為了在保持安全性的同時(shí)提升單有效載荷ADC的治療效果，雙有效載荷ADC應(yīng)運(yùn)而生。

興療法：雙載荷ADC/PDC

抗體?藥物偶聯(lián)物（ADC）是將靶向抗體、連接子（linker）與細(xì)胞毒性藥物（payload）結(jié)合的一種靶向治療策略，利用抗體識(shí)別腫瘤細(xì)胞，隨后經(jīng)內(nèi)吞、連接子斷裂釋放有效載荷，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

然而，單載荷ADC依賴單一細(xì)胞毒性機(jī)制可能使耐藥亞群逃逸。

雙有效載荷ADC是在同一抗體分子上偶聯(lián)兩種互補(bǔ)的細(xì)胞毒性藥物或功能分子，因此可以同時(shí)殺死多種腫瘤細(xì)胞，有望克服藥物耐藥性、增強(qiáng)腫瘤選擇性并拓寬治療窗口。這一策略類似聯(lián)合療法，但以單一藥物形式遞交。

安全性對(duì)于ADC在低靶點(diǎn)抗原和異質(zhì)腫瘤中的療效至關(guān)重要”。多種新興的單劑結(jié)合藥物模式，包括雙特異性ADC、前體-藥物偶聯(lián)物、免疫刺激型ADC和蛋白質(zhì)降解劑ADC等，已被視為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)的下一代ADC平臺(tái)。

The Structure of Dual-payload ADCs

對(duì)PDC而言同樣如此。肽小巧靈活、穿透性強(qiáng)，通過精確設(shè)計(jì)，科學(xué)家可以控制每種藥物的釋放方式和時(shí)間。使載荷可以在腫瘤的特定部位依次激活，或僅在特定腫瘤特異條件下激活，把“組合療法”做到更精細(xì)的遞送控制中。雙有效載荷PDC因此具備與ADC類似的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)利用肽的小型化特點(diǎn)提升遞送靈活性和精準(zhǔn)性。

A schematic of a peptide–drug conjugate structure

雙載荷ADC/PDC：全球研發(fā)動(dòng)態(tài)一覽

作為新興療法，目前臨床試驗(yàn)中的雙重有效載荷藥物仍不多見，目前ADC在開發(fā)階段領(lǐng)先于PDC，雙有效載荷 ADC 中已有兩款處于早期臨床試驗(yàn)階段，而雙有效載荷 PDC 尚未進(jìn)入臨床。

藥研網(wǎng)據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前已有超20家制藥企業(yè)公布其雙載荷ADC管線布局，包括Araris、CrossBridge Bio、Sutro、Hummingbird等海外企業(yè)，以及信達(dá)生物、康弘藥業(yè)、康寧杰瑞、宜聯(lián)生物、多禧生物、啟德醫(yī)藥、Adcoris、親合力生物等國內(nèi)企業(yè)。

其中，中國藥企在雙有效載荷ADC方面進(jìn)展領(lǐng)先：進(jìn)度最靠前的兩款分別是信達(dá)的IBI3020和康弘藥業(yè)的KH815。

全球雙有效載荷ADC管線盤點(diǎn)（藥研網(wǎng)團(tuán)隊(duì)據(jù)公開數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)）

一、雙載荷ADC—IBI3020和KH815駛?cè)肟燔嚨?/strong>

IBI3020，是首款基于Innovent專有DuetTx雙有效載荷ADC平臺(tái)開發(fā)的雙有效載重ADC，也是全球首個(gè)開始人體試驗(yàn)的雙有效載荷ADC，目前進(jìn)度領(lǐng)先于同類產(chǎn)品，今年4月在晚期惡性腫瘤患者中的I期研究完成首例患者給藥。

IBI3020針對(duì)CEACAM5，包含兩個(gè)已臨床驗(yàn)證的有效載荷。CEACAM5是一種細(xì)胞表面糖蛋白，參與癌細(xì)胞的粘附、侵入和轉(zhuǎn)移。它在結(jié)直腸癌、非鱗狀肺癌、胃癌和胰腺癌等實(shí)體腫瘤中表達(dá)過多，但在健康組織中表達(dá)有限，因此成為潛在安全且有前景的治療靶點(diǎn)。

另一款康弘藥業(yè)的KH815是一期試驗(yàn);其資產(chǎn)是一種靶向TROP2分子，具有拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑和RNA聚合酶2抑制劑載荷。該研究原計(jì)劃于四月開始第一階段試驗(yàn)，但目前看來尚未開始招募患者。

總體來看，中國 Biotech 企業(yè)在臨床前研發(fā)上領(lǐng)先，而國外企業(yè)在融資和合作方面表現(xiàn)更為活躍，詳見下表。

雙載荷 ADC 交易一覽

雙載荷 ADC 融資一覽

二、雙載荷PDC：Avacta公司領(lǐng)先

在雙有效載荷 PDC 領(lǐng)域，Avacta Therapeutics憑借其雙有效載荷pre|CISION 技術(shù)脫穎而出。

據(jù)Labiotech報(bào)道，Avacta公司CEO透露：“我們研發(fā)的連接技術(shù)可將兩個(gè)獨(dú)立藥物分子連接至pre|CISION肽鏈，當(dāng)腫瘤微環(huán)境中發(fā)生單次FAP（成纖維細(xì)胞激活蛋白）裂解時(shí)，這些藥物分子便會(huì)釋放。Avacta專有的pre|CISION肽是其藥物遞送平臺(tái)的基礎(chǔ)，該平臺(tái)針對(duì)實(shí)體瘤中的FAP發(fā)揮作用。"

FAP是一種蛋白酶，在90%的人類實(shí)體瘤基質(zhì)區(qū)細(xì)胞外表面表達(dá)。關(guān)鍵在于FAP介導(dǎo)的細(xì)胞外載荷釋放具有兩大特性：其一，pre|CISION肽對(duì)FAP具有高度選擇性，不會(huì)被其他蛋白酶激活，從而形成高度特異性的腫瘤釋放機(jī)制；其二，基于細(xì)胞外釋放特性，該療法能顯著激活旁觀者效應(yīng)——即釋放的載荷既能殺傷基質(zhì)中的FAP陽性細(xì)胞，也能消滅FAP陰性的腫瘤細(xì)胞。"

Avacta公司已有一款單載荷PDC候選藥物進(jìn)入臨床階段，近期公布的首次臨床前數(shù)據(jù)顯示：其雙載荷pre|CISION技術(shù)在多種互補(bǔ)載荷組合中均展現(xiàn)出強(qiáng)勁的FAP選擇性遞送能力及顯著的抗腫瘤活性。

作為該市場(chǎng)的首個(gè)進(jìn)軍者，Avacta開發(fā)了一種基于廣泛使用機(jī)制的組合療法—將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（例如exatecan或SN38）與DNA損傷修復(fù)（DDR）通路中關(guān)鍵耐藥機(jī)制的抑制劑相結(jié)合。

這種聯(lián)合方案旨在讓強(qiáng)效抗癌藥物通過破壞DNA或遺傳密碼發(fā)揮作用，同時(shí)抑制該藥物的耐藥機(jī)制。"此類聯(lián)合療法將使我們能夠針對(duì)最易對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。“Avacta公司CEO表示，“借助與Tempus的戰(zhàn)略合作，我們將運(yùn)用人工智能優(yōu)化組合方案設(shè)計(jì)，基于人類癌癥中觀察到的耐藥機(jī)制規(guī)劃理性組合療法。我們的雙載荷PDC候選產(chǎn)品預(yù)計(jì)將于2027年向衛(wèi)生部門提交。”

總結(jié)

新一代雙重載荷藥物旨在提升腫瘤清除率、延緩或預(yù)防耐藥性，為癌癥患者提供更強(qiáng)效、更靈活的治療方案。雙載荷 ADC/PDC 或?qū)⒊蔀橥苿?dòng)癌癥治療領(lǐng)域發(fā)展的下一個(gè)重要里程碑。

隨著更多候選藥物通過臨床前及早期臨床研究階段，它們也凸顯了精準(zhǔn)聯(lián)合療法在腫瘤學(xué)領(lǐng)域日益增長的潛力。期待不久后有更多雙有效載荷候選產(chǎn)品如雙特異性抗體般迎來爆發(fā)式增長。

參考資料

1.Wen M, Yu A, Park Y, Calarese D, Gerber HP, Yin G. Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations. MAbs. 2025 Dec;17(1):2498162. doi: 10.1080/19420862.2025.2498162. Epub 2025 May 5. PMID: 40322862; PMCID: PMC12054377.

2.Fu C, Yu L, Miao Y, Liu X, Yu Z, Wei M. Peptide-drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharm Sin B. 2023 Feb;13(2):498-516. doi: 10.1016/j.apsb.2022.07.020. Epub 2022 Aug 3. PMID: 36873165; PMCID: PMC9978859.

3.https://www.labiotech.eu/in-depth/dual-payload-adcs-pdcs/

4.https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06885645