ALK患者必看！李慧教授拆解靶向藥“三代同堂”，選藥不踩坑

整理者：雨過天晴

審核人：李慧教授、包大包

隨著精準醫療發展，ALK抑制劑已形成“三代同堂”的治療格局，第四代藥物也在臨床研究中穩步推進。這些不同代際的藥物在分子結構、作用機制及療效特點方面存在明顯差異，如何科學選擇、優化治療方案是患者們共同關注的焦點。

為幫助ALK患者破解治療困惑，理清靶向藥物選擇思路，2月13日，南京天印山醫院腫瘤內科李慧教授進行了一場“精準狙擊：解碼ALK抑制劑的選擇與優化”科普講座。小編特整理出此次活動的全程精華內容，供讀者參考。

問：ALK基因異常分為哪些主要類型？不同類型對患者的后續治療選擇是否存在直接影響？

李慧教授：ALK全稱為間變性淋巴瘤激酶，是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族。ALK基因常見的異常類型包括突變、融合以及擴增。2007年，我們首次在非小細胞肺癌人群中鑒定出ALK融合，后續經過一系列細胞學、動物學研究，證實該靶點激活具有強烈的致癌性，由此開啟了ALK靶向精準治療的時代。

所謂融合即兩個基因相互結合，形成一種新的融合蛋白。這種融合蛋白會異常激活細胞信號通路。正常細胞通路的激活具備反饋調節機制，按需激活、按需關閉，完成正常的細胞活動；而融合蛋白不受調控，會持續激活通路，導致腫瘤細胞不停增殖且不凋亡，最終形成腫瘤。

結合上圖可更直觀的認識，左圖中類似“棒棒糖”的結構即為ALK靶點。正常狀態下，該靶點在細胞膜上處于靜默狀態，僅當ALK受體與配體結合后，才會激活通路，在細胞內產生磷酸化。后續的一系列通路雖復雜，但均有精密的調控機制，按需開放或關閉。再看右側通路，此時的ALK靶點已發生變化：左側紫色部分為融合伴侶，它與ALK分別以C端和N端相結合，形成全新的激酶，即圖中紅色蛋白。這種全新物質不受調控，會持續激活下游所有三條通路，促使腫瘤細胞不斷增殖，最終形成腫瘤。

ALK融合在非小細胞肺癌中的發生率較低，其臨床特征表現為多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙人群，且與其他驅動基因存在排他性，即ALK陽性時，其他驅動基因通常缺乏表達。盡管發生率低，但針對該靶點的治療藥物療效極佳，能讓患者獲得良好的生存期，因此ALK靶點也被稱為“鉆石靶點”。

問：ALK融合可以細分為哪些亞型？不同亞型對ALK抑制劑的敏感性是否存在差異？

李慧教授：在ALK基因的突變、融合、擴增三種異常類型中，融合的研究最為透徹，現有相關藥物均基于融合靶點研發。基因融合即ALK基因與另一種融合伴侶基因結合形成新物質，其中EML4基因與ALK基因的融合最為常見，約占90%，此外還有TFG、KIF5B、KLC1等其他融合伴侶，隨著二代測序的廣泛應用，目前已發現的融合伴侶已超過90種。

不同融合亞型對ALK抑制劑的敏感性存在差異，其中我們重點探討EML4-ALK融合形成的不同亞型，其他融合伴侶亞型的相關臨床數據目前仍較為有限。例如KIF5B-ALK融合對克唑替尼或色瑞替尼相對敏感，LMO7-ALK融合對恩沙替尼相對敏感，但對阿來替尼更易產生耐藥。

EML4-ALK融合的亞型分類，依據兩個基因的不同斷裂位點，可分為V1、V2、V3、V5等亞型。其中V1亞型最為常見，由EML4的13外顯子與ALK的20外顯子融合形成，占比達30%-40%，該亞型預后較好，對克唑替尼和阿來替尼敏感性較高，腫瘤侵襲性較低，腦轉移風險也相對較低。

V3亞型則較為棘手，由EML4的6外顯子與ALK的20外顯子融合形成，占比約25%-35%，根據是否插入其他序列，又可分為V3A和V3B兩個亞型。該亞型腫瘤侵襲性強，易發生腦轉移，且對一代ALK抑制劑敏感性較低、易產生耐藥，因此臨床更推薦優先選擇三代ALK抑制劑。

V2和V5亞型占比相對較少，其中V2亞型的惡性程度及對TKI抑制劑的敏感性介于V1和V3之間；V5亞型更為罕見，屬于罕見靶點中的罕見亞型，腫瘤侵襲性強，對ALK抑制劑的敏感性不足。

臨床中需根據不同亞型的耐藥機制特征選擇合適的治療方案，后續還需積累更多針對不同融合伴侶、不同EML4-ALK亞型的前瞻性數據，開展不同TKI抑制劑差異化應答的相關研究，進一步優化個體化治療方案。

問：相比一代的克唑替尼，二代ALK抑制劑在結構方面有哪些“升級”？不同二代藥物的耐藥位點覆蓋范圍是否存在差異？

李慧教授：二代ALK抑制劑的研發與一代藥物克唑替尼密切相關。克唑替尼的研發最初針對MET靶點，2007年發現ALK基因在非小細胞肺癌中的致病性后，才納入ALK陽性人群的治療選擇。一代藥物雖對部分ALK陽性患者的療效優于化療，但存在耐藥速度快、入腦率低的問題，這也推動了二代藥物的快速迭代研發。

與一代藥物不同，二代藥物的研發的思路的核心是精準優化：通過高通量酪氨酸激酶篩選，篩選出針對ALK精準靶點的化合物，并針對一代藥物的耐藥位點重塑藥物結構。如果說一代藥物的研發是“無心插柳”，二代藥物則是在一代基礎上的針對性改良，屬于“后天努力型”研發。其研發出發點包括三個核心，精準靶向ALK靶點、增強對靶點的抑制作用、兼顧對特殊位點的抑制。

以阿來替尼為例，其研發初期就兼顧了L1196M、1151、1156Y等耐藥位點，同時增加了苯丙氨酸衍生物構成的化學支架結構。該結構能與ALK激酶形成穩定結合，有效克服一代藥物結合區域出現的二次突變，但阿來替尼對G1202R位點不敏感，該位點結構較窄，色瑞替尼等多數藥物對其均不敏感，而二代藥物布格替尼則對該位點敏感。

總體而言，二代ALK抑制劑的優勢在于對ALK靶點的專一性和結合力更強，能提前抑制潛在耐藥位點，延長患者病情穩定時間，且入腦率遠高于一代藥物。同時，不同二代藥物的耐藥位點覆蓋范圍存在差異。

關于二代藥物的耐藥位點覆蓋，可結合上圖理解。途中針對V3亞型的耐藥位點，數字代表藥物抑制細胞所需的IC50濃度，數值越低，說明藥物在低濃度下即可發揮作用。綠色部分代表藥物對該位點敏感，紅色、橙色部分則代表相對不敏感。

問：有患者將布格替尼比喻為“2.5代”，這是基于怎樣的機制或原理？常規二代藥物在耐藥后是否需要基因檢測，還是可以直接使用布格替尼？

李慧教授：二代TKI目前應用已非常廣泛，其耐藥機制較為復雜，基因檢測有助于更準確地判斷耐藥位點。二代TKI耐藥后，常見情況是出現新的ALK變異體，復合變異和旁路激活等其他因素相對少見。

布格替尼雖仍屬于二代藥物，但它對耐藥位點的覆蓋范圍更廣泛，且對經一代或二代TKI治療后的患者仍能顯示獲益，這也是其被比喻為“2.5代”藥物的核心原因。例如，對于ALK繼發的常見二次突變（如L1196M或G1202R），與其他ALK抑制劑相比，布格替尼的IC50值更低，意味著療效可能更強；此外，無論針對V3或V1變異體，布格替尼都能改善患者的中位無進展生存期（PFS）。

2025年公布的研究數據顯示，布格替尼用于阿來替尼進展后的患者，中位無進展生存期可超過半年，達到6.5個月；即便患者伴有TP53共突變等不良預后因素，其PFS也能達到8.3個月，這一趨勢在亞裔人群中也得到了類似驗證。

需要說明的是，目前第三代藥物洛拉替尼用于經治患者的全球中位PFS數據約為5.5個月，中國人群約為5.6個月。盡管這并非頭對頭比較的數據，但僅從絕對值來看，布格替尼在二代TKI治療后仍能為患者提供超過半年的疾病穩定期，因此將其比喻為“2.5代”藥物并不為過。

問：三代ALK抑制劑（洛拉替尼）的作用機制與二代藥相比有哪些本質上的區別？一線治療應該首選阿來替尼等二代藥物還是三代藥物(洛拉替尼)？

李慧教授：洛拉替尼因CROWN研究數據出色而備受關注，其在單個突變位點覆蓋上確實更為廣泛。但無論何種藥物，長期使用均可能產生耐藥，這是腫瘤治療中普遍存在的問題，腫瘤細胞會在治療中不斷更新進化，形成逃避機制，類似抗生素治療中的耐藥現象。

同一藥物在不同使用線數下，耐藥機制也可能不同：例如二代藥物用于二線治療耐藥后，約50%患者會出現ALK二次突變，為后續使用其他ALK抑制劑提供了可能；約23%會出現復合突變，此時需考慮換用三代藥物；但當二代TKI用于一線治療時，ALK二次突變的概率會降至25%。可見，藥物使用線數會直接影響其耐藥模式。

洛拉替尼的獲得性耐藥主要可歸納為兩大類：一是ALK依賴性耐藥，即二次突變，包括單突變和雙突變（如L1196M和G1202R雙突變），這類耐藥在三代ALK抑制劑中發生率相對較低；二是非ALK依賴耐藥，也稱旁路激活，這是目前研究較多的主流耐藥機制，涉及MAPK、PI3K、RTK等多個通路，還包括細胞周期通路異常、MTAP缺失等基因突變及其他未知因素。

與二代藥物不同，洛拉替尼的耐藥模式決定了其后線使用的治療策略也有所差異，目前最受關注的是其耐藥后出現的MET擴增問題，發生率約在12%至25%之間，因此針對MET擴增的治療策略，將成為未來洛拉替尼耐藥后治療的重要方向，未來是否會加入MET抑制劑以克服其耐藥，值得進一步探討。

此外，一線使用洛拉替尼后，ALK依賴型突變發生率較低，意味著患者后續再使用ALK抑制劑的概率可能下降；但如果后線使用洛拉替尼，即前線已采用ALK抑制劑序貫治療后再出現耐藥，復雜的復合型ALK突變概率會顯著升高，可能接近50%，此時可能會產生對第四代ALK抑制劑的需求。

有小樣本數據顯示，一線使用洛拉替尼耐藥后，檢測未發現ALK靶點二次突變。理論上缺乏靶點時不應再使用ALK抑制劑，但該研究中仍有約28.6%的患者對其他ALK抑制劑有效。這一現象值得深入探討，其機制可能較為復雜，已知ALK陽性非小細胞肺癌單純化療的有效率低于25%，這意味著洛拉替尼耐藥后無其他選擇時，或許仍可嘗試其他ALK抑制劑。

此外，腫瘤異質性也是影響后續治療的重要因素，即耐藥細胞可能同時具備靶向依賴和非依賴特性，導致治療選擇更為復雜。CROWN研究深入分析顯示，接受洛拉替尼一線治療進展的患者，其ctDNA中未檢測到新發的ALK二次突變或復合突變，這說明一線使用洛拉替尼對ALK靶點的抑制極為全面，即便后續出現耐藥，也很少能再回到針對ALK靶點的治療。

患者常顧慮洛拉替尼耐藥后的脫靶問題及失去ALK抑制劑治療機會，CROWN研究證實，洛拉替尼一線治療五年PFS率超60%，近期數據顯示其PFS有望達八至十年，優于多種ALK抑制劑序貫治療的累積效果，因此并非必須按代際順序用藥，三代起始治療有可靠數據支持。

后續治療需因人而異，關鍵在于平衡不良反應與經濟因素。目前相關藥物多已納入醫保，患者經濟負擔減輕，治療重點更多轉向不良反應的管理與控制。

問：一名ALK融合V3型患者，伴有腦部寡轉移和胸膜轉移，服用恩沙替尼半年后腫瘤明顯縮小，應繼續使用恩沙替尼，還是更換為洛拉替尼？

李慧教授：雖然研究數據的解讀可能存在差異，但具體到個體患者，核心原則是“事實勝于雄辯”。該患者目前服用恩沙替尼治療有效，腫瘤明顯縮小，且已維持半年的病情穩定，若藥物副作用不大、患者耐受性良好，在堅持“有靶打靶”且靶向藥有效的前提下，應充分發揮恩沙替尼的治療作用，無需急于更換。人為縮短恩沙替尼的無進展生存期（PFS），甚至可能誘發特定的耐藥反應。當然，后續隨訪過程中，若出現耐藥跡象，則需重新評估治療方案并調整。

問：在國內外的各大指南中，阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼等二代/三代藥物都為Ⅰ類推薦。對于一個初始治療的ALK患者，在一線治療時應該如何選擇？需要權衡哪些因素？

李慧教授：目前二代、三代ALK抑制劑均為一線治療Ⅰ類推薦，核心原因是它們均展現出優異的治療療效。多項研究顯示，多數二代TKI的中位無進展生存期約為2至3年，中國人群的數據可能更長，類似當年EGFR突變治療的情況，中國人群在ALK靶向治療中數據優于其他人群；對于顱內病灶的控制，二代藥物也能達到約四年的效果，為后續治療預留了充足空間。對于初治ALK陽性患者而言，可用的有效藥物較多，選擇時需綜合多方面因素考量，結合個人的臨床實踐，主要需權衡以下幾類核心因素：

首先是腫瘤相關情況，包括腫瘤分期（局部晚期或晚期）、累及部位，尤其是是否存在腦轉移以及腫瘤負荷高低。ALK陽性非小細胞肺癌初診時腦轉移發生率較高，約為20%至40%，三代藥物入腦濃度極高，二代藥物也具備良好的入腦能力，這類藥物對基線存在腦轉移的患者，具有較強的腦部控制和預防作用。

其次是患者自身狀況，包括身體基礎條件及伴隨基礎疾病，如是否有高血壓、高血脂、心臟基礎疾病等。尤其需要關注三代藥物的毒副作用，目前對洛拉替尼等三代藥物的顧慮主要集中在神經毒性和高脂血癥，其中高脂血癥可能增加心血管風險；近期研究顯示，洛拉替尼的心血管風險可能不僅源于高脂血癥，其抑制作用還可能通過影響離子通道、細胞自噬等途徑誘發心肌損傷，與高脂血癥疊加后會進一步升高心血管風險。因此，對于有心臟基礎疾病的老年患者，即便存在腦轉移，我也可能優先考慮二代TKI。

臨床實踐中，不能僅以有無腦轉移作為選擇二代或三代藥物的唯一標準，因為絕大多數患者無論使用二代還是三代藥物，初始療效均較為理想。從長遠來看，需在保證療效持久的基礎上，重點關注長期用藥的安全性，尤其是藥物對肝腎功能、血脂等指標的累積影響。若治療中因血脂升高并發心血管疾病，不僅會增加額外醫療支出，還需額外開展針對性治療。同時，隨著ALK靶向治療實現患者長期生存，未來老年患者會逐漸增多，老齡化常伴隨多種基礎疾病，這也是選擇藥物時需重點納入的考量因素。

此外，還需關注預后相對較差的患者群體，如之前提及的V3亞型患者，或合并TP53共突變人群。現有更多數據支持，這類患者一線使用三代藥物更具優勢：三代藥物用于V3亞型一線治療的中位無進展生存期可達60個月，合并TP53突變者也可達50多個月，而若使用二代藥物，該數值會大幅降至約20個月。

二代藥物的內部選擇也需結合具體情況，醫保報銷和經濟條件是重要參考，且每種二代藥物有其特定不良反應譜和特點：如布格替尼可能有間質性肺炎，低劑量誘導用法更安全，合并嚴重間質性肺病者不首選；基礎肝功能不佳者，使用恩沙替尼可能需密切觀察。

總體而言，一線藥物選擇有跡可循，總能找到適配患者病情的方案。用藥中對毒副作用的把控至關重要，若出現無法耐受的毒副作用，更換其他ALK抑制劑的治療效果通常較為理想。

問：第四代ALK抑制劑NVL-655目前已經進展到Ⅲ期臨床試驗，具體的療效如何？

李慧教授：NVL-655的研發初衷的是針對性解決三代ALK抑制劑耐藥問題，尤其針對三代藥物療效不佳的復合突變，這也是這款四代藥物應運而生的核心原因，更是大家共同期待能破解三代藥物耐藥困境的關鍵新藥。

這款四代ALK抑制劑由美國Nuvalent公司研發，其設計目標十分明確：一是能夠有效抑制三代藥物耐藥后產生的復雜突變；二是保持良好的入腦性，這對于后線治療中腦部病灶的控制至關重要；三是減輕神經毒性等不良反應。從NVL-655已發布的臨床研究結果來看，整體數據較為樂觀。該藥物2024年曾發布小樣本中期分析數據，2025年樣本量進一步擴大，研究總入組人數達600多例，本次分析納入了其中200多例患者；值得注意的是，該研究針對的是ALK-TKI治療耐藥人群，入組范圍未限定于非小細胞肺癌，而是涵蓋了所有ALK陽性實體瘤患者。

目前公布的數據顯示，在250多例經治ALK-TKI患者中，NVL-655總體客觀緩解率達到31%，預估12個月疾病穩定率約為60%以上，18個月疾病穩定率約為50%以上。其中，未使用過洛拉替尼的患者，客觀緩解率進一步提升至46%，12個月和18個月病情穩定率分別可達80%和60%左右；即便針對已使用過洛拉替尼的患者，其客觀緩解率也能達到26%左右，中位疾病穩定時間接近18個月。這一數據也回應了許多患者的顧慮，擔心使用三代藥物后續無法從NVL-655中獲益，但研究表明，即便使用過洛拉替尼，仍有近30%的患者能從NVL-655治療中獲益。同時需要強調的是，在關注四代藥物療效的同時，其不良反應同樣不容忽視。

NVL-655的常見不良反應包括肝功能損傷、水腫、咳嗽、惡心等。研究數據顯示，因不良反應導致藥物減量的患者約占17%，約5%的患者因不良反應停藥，這一比例在新藥研發過程中屬于可接受范圍。總體而言，我們對這款藥物的后續表現充滿期待。

需要強調的是，NVL-655的積極數據讓大家對第四代藥物充滿期待，但新藥研發并非坦途。此前另有一款備受關注的第四代ALK抑制劑候選藥物TPX-0131，就因安全性問題導致臨床試驗已提前終止。因此，在關注藥物療效的同時，必須投入大量精力關注其不良反應，只有當不良反應可控、患者耐受性良好時，藥物才能被更好、更長久地應用于臨床治療。

問：主要應用于白血病領域的吉瑞替尼，有研究顯示對ALK-TKI耐藥的單一突變和部分復合突變具有抑制作用，并且已經啟動針對洛拉替尼耐藥的Ⅰ期臨床試驗。該藥的應用前景如何？

李慧教授：吉瑞替尼是一款多靶點抑制劑，最初獲批用于治療急性髓系白血病，其核心靶點包括FLT3，同時也可抑制ALK、ROS1、AXL等多個靶點。其之所以被探索用于洛拉替尼耐藥后的治療，核心原因是研究發現對洛拉替尼耐藥后產生的多種突變均具有抑制活性，不僅包括單一突變，還對部分復合突變也能顯示出抑制效果。

基于這一發現，國外某癌癥中心于2024年啟動了吉瑞替尼針對洛拉替尼耐藥患者的Ⅰ期臨床試驗。該試驗具體分為三個隊列：一是使用過一、二、三代ALK抑制劑的患者隊列；二是使用過一、二、三代ALK抑制劑且接受過化療的患者隊列；三是使用過一、二、三代ALK抑制劑并接受過免疫治療等其他治療方式的患者隊列。

由于吉瑞替尼并非精準單一靶點藥物，該研究的核心目的的是探索其在ALK-TKI后續復雜耐藥場景中的應用潛力，針對可能涉及多通路改變的耐藥情況，嘗試通過其多靶點作用“一網打盡”耐藥問題。從隊列分組設計可見，該研究覆蓋了所有接受過ALK抑制劑序貫治療的患者，無論后續是否聯合其他治療方式，均納入研究范圍，以全面評估其療效。

目前吉瑞替尼用于洛拉替尼耐藥治療的研發仍處于早期階段，相關數據較為有限，但已有個案報告顯示出積極信號：一位具有十多年ALK陽性病史的患者，經多種ALK抑制劑治療后，因腦轉移使用洛拉替尼，卻因出現無法耐受的神經精神癥狀，即便將洛拉替尼減量至25毫克隔日一次，仍無法耐受（盡管療效尚可）；后續該患者獲得該Ⅰ期臨床試驗入組機會，使用吉瑞替尼治療后，疾病穩定維持了20多個月，且耐受性良好。這一個案結果也讓臨床對吉瑞替尼的應用充滿期待。

但需要明確的是，臨床試驗需經過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的逐步驗證，Ⅰ期試驗主要探索藥物安全性和初步療效，其展現的療效需經過Ⅱ期試驗更嚴謹的設計驗證，直至Ⅲ期試驗獲得充分的循證醫學證據，才能確認藥物研發成功。吉瑞替尼用于洛拉替尼耐藥治療目前仍處于Ⅰ期階段，研發尚不成熟，此時對其應用前景下定論還為時過早。

問：對于肺癌患者，在飲食方面有哪些注意事項？

李慧教授：這是臨床中肺癌患者經常詢問的問題。例如，部分患者會困惑某些食物是否為“發物”、能否食用；有些藥物需隨餐服用，患者會不清楚是否進食后需立即服藥。

過年期間家人團聚，患者心情愉悅可能胃口更好，容易攝入過多油膩食物。對于正在服用洛拉替尼等有高脂血癥風險藥物的患者，飲食上需特別注意，不可過于放開，適量品嘗即可。如果血脂確實很高，需要藥物干預，則不能僅依靠低脂飲食，單純飲食調整往往不夠，該用藥時仍需用藥。此外，要注意葷素搭配、營養均衡。如果精神狀況不佳、營養失衡導致免疫力下降，可能影響整體狀態，甚至對療效產生一定影響。總之，應均衡搭配，適當控制。

結束語

在直播最后，李慧教授總結道：希望未來有更多的機會為患者分享專業知識。做為醫生，一直以來的目標是將腫瘤轉變為像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，通過服藥或打針等方式實現長期控制乃至治愈，希望這一天離我們越來越近，早日到來。

李慧 教授

南京天印山醫院

出診時間：

每周二全天 胸部腫瘤內科專家門診

胸部腫瘤內科副主任

主任醫師、醫學博士

中國藥科大學碩士生導師

中國臨床腫瘤學會（CSCO）老年腫瘤防治專委會委員兼秘書

中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會委員

中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

江蘇省免疫學會中醫藥免疫學專委會委員

江蘇省社會辦醫腫瘤康復專委會委員

江蘇省老年學會中西醫結合診療專委會委員

南京自然醫學會中西醫整合腫瘤分會委員

《臨床腫瘤學雜志》、《International Open Medical Journal》編委

以主要研究者參與國內外新藥臨床研究80 多項；以第一作者發表核心期刊和SCI 文章十余篇，參編專著 2 項；獲院內和CSCO基金多項；

2022年作為主要完成人之一獲江蘇省抗癌協會科學技術三等獎。

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