新免疫抑制回路！南開大學發文：可改善胰腺癌患者治療效果的新策略

【導讀】胰腺導管腺癌（PDAC）的特征在于其腫瘤微環境具有強烈的免疫抑制性，其特點是富含癌相關成纖維細胞（CAFs）的致密的纖維母細胞基質，這些共同阻礙了免疫療法的效果。盡管溶瘤病毒（OVs）在激發抗腫瘤免疫方面已展現出巨大的潛力，但基質成分如何調節溶瘤病毒療效的機制仍知之甚少。

近日，南開大學研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Oncolytic virus-induced IL-1β+ monocyte-IL-6+ CAF axis suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity in pancreatic cancer”，本研究揭示了一種此前未被認識到的單核細胞 - 癌相關成纖維細胞 - 樹突狀細胞軸，該軸通過白細胞介素 - 1β 和白細胞介素 - 6 驅動的樹突狀細胞功能抑制介導了胰腺導管腺癌對溶瘤病毒治療的抵抗。這項研究提供了一種機制明確且具有轉化前景的方法，以克服基質免疫抑制，恢復有效的抗腫瘤免疫，并改善胰腺導管腺癌患者的治療效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e01317

胰腺導管腺癌免疫治療困境：腫瘤微環境與癌相關成纖維細胞的影響

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胰腺癌仍是致死率極高的惡性腫瘤，由于治療手段有限，其 5 年生存率不足 10%。盡管免疫檢查點阻斷、過繼細胞轉移療法和溶瘤病毒（OV）療法等免疫療法在多種癌癥中取得了革命性成功，但在胰腺導管腺癌（PDAC）中的療效仍有限。這種治療抵抗主要歸因于 PDAC 腫瘤微環境（TME）的高度免疫抑制特性，其特征是功能性樹突狀細胞（DC）稀缺以及 T 細胞反應受損。

在胰腺導管腺癌（PDAC）中，癌相關成纖維細胞（CAFs）是一種數量豐富且功能多樣的細胞群，表現出顯著的異質性，并包含多種亞型，如肌成纖維細胞型 CAFs、炎癥型 CAFs（iCAFs）和抗原呈遞型 CAFs。iCAFs 分泌大量的細胞因子、趨化因子和免疫抑制代謝物，這些物質共同作用削弱免疫細胞的功能，并營造出一種免疫耐受的環境，從而促進腫瘤的進展以及對免疫治療的耐藥。

聯合策略通過激活樹突狀細胞增強抗腫瘤療效

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受 DC 再激活潛力的啟發，研究人員接下來評估了這種組合策略是否能增強抗腫瘤效力。為評估長期免疫保護效果，在初次腫瘤接種后第 80 天，對已治愈的小鼠重新接種 Panc02 細胞。令人矚目的是，所有先前治愈的小鼠均能排斥腫瘤生長，而所有年齡匹配的對照組小鼠均長出了腫瘤，這表明建立了全身性的抗腫瘤免疫記憶。

為了進一步探究增強抗腫瘤療效的機制，研究人員在最后一次治療后第 6 天對腫瘤浸潤的 T 細胞和樹突狀細胞（DCs）進行了分析。HSV-OX40L/IL-12/FLT3L 與抗 CD40 激動劑的聯合使用誘導了 GzmB+CD8+ 和 IFN-γ+CD8+ T 細胞的最高頻率，表明 FLT3L 和 CD40 刺激對細胞毒性 T 細胞活化具有協同作用。綜合來看，這些發現表明，同時靶向 FLT3 和 CD40 能夠顯著增強腫瘤內和腫瘤引流淋巴結（TDLN）中樹突狀細胞（DC）的活化和功能，從而引發強大的抗腫瘤免疫反應。

研究結果還表明，聯合治療增強的抗腫瘤效果依賴于 cDC1 和 CD8+ T 細胞之間的協調免疫回路。在沒有 TDLN 的情況下，治療效果主要歸因于直接的溶瘤活性和誘導腫瘤局部的 T 細胞反應，而非全身性腫瘤特異性 T 細胞的活化。

FLT3L 和抗 CD40 激動劑與 HSV-OX40L/IL-12 聯合應用的治療效果

結論

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本研究證明了一種有效的策略，能夠恢復抗腫瘤免疫并改善這種通常反應不佳的惡性腫瘤對溶瘤病毒治療的療效。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e01317

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