3期成功，治愈率99%

近日，諾華宣布其開發的新療法KLU156（GanLum）在一項III期研究中治愈了超過99%的瘧疾病例。如若獲批，GanLum將代表自1999年以來瘧疾治療領域的首次重大創新。

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“雙劍合璧”

KLU156并非橫空出世，而是諾華與MMV、維康信托基金會等機構十余年合作的結晶。這個看似神秘的代號，其實藏著兩種成分的精妙組合：

第一劍：Ganaplacide（全新化合物）

Ganaplacide的作用是破壞寄生蟲的內部蛋白質運輸系統，這對于寄生蟲在紅細胞內的生存至關重要。它屬于一類名為咪唑并哌嗪的化合物，在加利福尼亞州圣地亞哥的諾華實驗室對230萬個分子進行突破性篩選以尋找候選藥物后，該化合物首次被確定為潛在的抗瘧藥。

第二劍：Lumefantrine-SDF（優化版苯芴醇）

這是諾華的“老朋友”——苯芴醇的升級版。通過固體分散制劑（SDF）技術，實現每日一次給藥，而非傳統Coartem的每日兩次。這一技術突破看似簡單，卻直擊瘧疾治療的最大痛點：依從性。在撒哈拉以南非洲，復雜的給藥方案意味著大量患者無法完成療程，導致治療失敗和耐藥加劇。

正是這種“新老結合”的策略，讓KLU156具備了四大殺手锏：

首先，全新機制使其能突破青蒿素耐藥困局；其次，快速起效（寄生蟲清除時間<48小時）可迅速緩解癥狀；再者，適應癥廣度覆蓋惡性瘧和間日瘧；最后，其傳播阻斷活性為瘧疾消除提供了公共衛生層面的新工具。

在療效數據方面，該試驗展示了極高的治愈率。

基于監管提交所需的估算方法，GanLum的PCR校正治愈率為97.4%，相比之下，標準療法的治愈率為94.0%。如果采用臨床試驗中用于與歷史試驗進行比較的標準方案分析法，GanLum的治愈率更是高達99.2%，而標準療法為96.7%。研究表明，該治療對與部分耐藥性相關的突變瘧疾寄生蟲高度有效。

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瘧疾“戰場”告急

世界衛生組織（WHO）發布的《2024年世界瘧疾報告》顯示，2023年，全球瘧疾病例數仍高達2.63億例，近60萬人因此喪生，其中5歲以下兒童占死亡病例的四分之三。這個令人痛心的數字背后，是人類與瘧疾長達數十年的拉鋸戰正在出現新的變數。

青蒿素聯合療法（ACTs）自2000年以來一直是抗擊惡性瘧原蟲的“金標準”。自1999年以來，諾華已提供了超過11億劑的Coartem?治療，其中大部分是以非營利方式提供的。然而，勝利的光環下危機四伏：東非盧旺達、烏干達及非洲之角地區，對青蒿素反應遲緩的寄生蟲頻率顯著增加。

青蒿素耐藥性不是未來的威脅，而是當下的現實。大湄公河地區已出現對青蒿素和哌喹雙重耐藥的惡性瘧原蟲，非洲大陸作為瘧疾負擔最重的區域，一旦耐藥蔓延，可能倒退回20世紀90年代每年數百萬兒童死亡的黑暗時代。更嚴峻的是，根據世界衛生組織《世界瘧疾報告2021》及相關研究，COVID-19疫情導致的診療中斷額外造成了約4.7萬瘧疾死亡。

諾華全球健康開發負責人Sujata Vaidyanathan博士警示：“我們需要具有新作用機制的非青蒿素類藥物，以及簡單、易于遵循的給藥方案?！边@句話，道破了KLU156研發的底層邏輯，也為諾華長達幾十年的“研發長跑”埋下了伏筆。

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諾華“公益+戰略”雙軌布局

諾華在瘧疾領域的投入堪稱制藥界的“異類”：過去25年，Coartem基本無盈利供應；2022年又承諾5年內投資2.5億美元用于瘧疾和被忽視熱帶病研發。這種“以商養善”模式，在瘧疾這種“無支付能力”的市場中，既是企業社會責任，也是長遠戰略布局。

諾華部分瘧疾管線

圖片來源：藥智數據-全球藥物分析系統

表面上看，KLU156上市后的年銷售額峰值預計不足2億美元，對諾華800億營收體量微不足道。但深層次看，它帶來的ESG標桿價值、技術平臺積累和政策溢價（WHO、FDA快速通道資格），是無法用短期財報衡量的戰略資產。

深層次來說，如果KLU156成功上市，它將是25年來首個全新機制的口服抗瘧藥，填補耐藥情況下的治療空白。其市場定位清晰：在青蒿素耐藥率>10%的地區作為首選替代療法，在其他地區作為輪換療法以延緩耐藥。

也就意味著，KLU156的意義遠超藥物本身。首先，它為耐藥性管理提供了“輪換療法”可能。其次，其傳播阻斷活性可降低患者對蚊子的感染性，與蚊帳、殺蟲劑形成組合干預。最后，每日一次給藥能顯著提升5歲以下兒童治療完成率，關乎健康公平。

即便如此，KLU156仍需面對三重拷問：長期安全性如何？對間日瘧肝期休眠子是否有效？在HIV/TB共感染高發地區的藥物交互作用怎樣？

更現實的是市場準入障礙：WHO預認證通常需12-18個月，非洲各國藥監局能力參差不齊，且全球基金2024—2026年預算已確定，新療法納入可能要到2027年以后。

最深刻的挑戰來自“道高一尺”的耐藥性。歷史經驗表明，只要瘧原蟲存在，耐藥就不可避免。Ganaplacide的靶點基因（CARL）突變已在實驗室證實可導致耐藥性。該藥物上市后急需建立實時分子監測系統，這對非洲的PCR檢測能力提出了巨大挑戰。

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結語

從1999年Coartem改變游戲規則，到2025年KLU156扛起耐藥大旗，諾華在瘧疾領域的25年長跑，詮釋了什么叫“長期主義”。KLU156正在走向最后的戰場，站在黎明前的時刻。

參考來源：

1.藥智數據-全球藥物分析系統

2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-phase-iii-trial-next-generation-malaria-treatment-klu156-ganlum-meets-primary-endpoint-potential-combat-antimalarial-resistance

3.https://mp.weixin.qq.com/s/O02UklpJT-ugDMsan4c-lg

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