全身長滿各種腫瘤，諾獎級成果推動的創新療法正給這類患者帶來新的希望

編者按：腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，約占全球成人惡性腫瘤的2%~3%。根據美國國家癌癥研究所（NCI）統計的數據，腎癌中有5%~8%左右具有明確的遺傳背景，VHL病（Von Hippel-Lindau disease）是其中最常見的遺傳性腎癌病因之一。此外，VHL病還有著一個特殊身份，它是一種遺傳性罕見病，全球大約每3.1萬~9.1萬人中會有1人罹患此病。盡管患者人數不多，但在數十年的科學研究、藥物研發接力下，VHL病患者于2021年迎來了一款針對性療法belzutifan，該藥物不僅能控制VHL病發展，還能有效用于治療晚期腎細胞癌。由于罕見病藥物的研發面臨患者群體小、研發成本高、技術難度大等諸多挑戰，需要創新生物醫藥生態圈的共同努力。作為創新的推動者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發平臺，通過技術創新、高效協同和全鏈條服務，為合作伙伴的罕見病新藥研發提供了強有力的支持。本文將分享VHL病的患者故事、機制探索經歷，一起了解科學、產業界合作突破治療困局的創新歷程。

全身遍布腫瘤的“怪病”

“這是我人生中第一次對未來充滿期待。”作為一名VHL病患者，為了說出這句話賈斯汀（Justin）已經等了二十多年。過去，他的生活幾乎沒有辦法與醫院分隔開。賈斯汀在6歲時被確診患有VHL病，直到30來歲時他已經來來回回接受了十多次手術，反復進行著腫瘤切除。

作為一種難纏又難治的遺傳性罕見病，VHL病的診斷往往意味著余生都將接受例行的癌癥監測。目前，全球大約每3.1萬~9.1萬人中會有1人罹患此病。患者的VHL基因突變會導致他們極易在全身各種器官中產生特定類型的囊腫、良性或惡性腫瘤，比如透明細胞腎細胞癌、神經內分泌腫瘤、胰腺囊腫等。當腫瘤生長到一定程度，具有轉移風險或影響器官功能時，醫生就會對腫瘤進行手術切除。

除了賈斯汀自己，他的父親、哥哥都患有VHL病，整個家族都處在這種罕見病的陰云之下。“我小時候父親大部分時間都在進出醫院，他接受了一場又一場的手術。”賈斯汀回憶道，直到自己有一天也擁有了與父親一樣的經歷。

但不同的是，賈斯汀獲得了一個全新的重生機會——他參與了創新療法belzutifan的2期臨床試驗。經過治療后，他的腫瘤停止了生長，前往醫院進行監測的頻率降低了。賈斯汀治療后再也沒有前往醫院進行過任何手術。

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基于臨床試驗的積極結果，2021年8月，美國FDA批準默沙東（MSD）的belzutifan（商品名Welireg），用于治療VHL病相關癌癥，如腎細胞癌、中樞神經系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤。這些患者可以僅接受belzutifan治療而無需立即進行手術。Belzutifan也是首個獲批用于治療VHL病的系統療法。

值得一提的是，belzutifan也是FDA加速批準的首個缺氧誘導因子2α（HIF-2α）抑制劑。HIF-2α是一個與氧感應有關的重要分子。氧感應通路是細胞感知和應對氧濃度變化的重要機制，在生理和病理過程中發揮關鍵作用，如低氧適應、代謝調節、血管生成和腫瘤發生等。目前，除belzutifan外，還有多款基于“氧感知通路”誕生的創新療法已獲批上市，比如用于治療因慢性腎病引起貧血的羅沙司他、daprodustat等等。不僅如此，針對氧感知通路的藥物研發也正進入快速發展期，在研管線已達數十款。藥明康德很高興能參與相關領域的藥物研發工作，為推動更多創新療法惠及患者貢獻力量。接下來，讓我們一起走進氧感應通路與VHL的研究歷程。

諾獎發現激發的靈感

從現在已知的分子機制上來看，VHL與缺氧誘導因子（HIF）毫無疑問有著千絲萬縷的聯系。但在研究早期，科學界在氧感應領域仍存在大量研究空白，也不會有人將VHL這種罕見疾病與氧感應聯系到一起。

上世紀90年代，英國分子生物學家Peter Ratcliffe教授以及美國遺傳醫學家Gregg L. Semenza教授發現了一段特殊的DNA序列，這段DNA出現在其他基因周圍時，可以讓該基因在低氧條件下激活表達。隨后，他們鑒定出這段序列調控了一種特殊蛋白，也就是HIF-1。該蛋白能夠調控血管內皮生長因子VEGF等諸多關鍵基因的表達，這也解釋了為何常常處于缺氧條件下的腫瘤能發展出極為豐富的血管系統。

但HIF蛋白是如何精妙地在不同氧氣條件下激活和失活呢？美國腫瘤科醫生William G. Kaelin教授的一次意外發現，牽引科學界逐漸解開這個問題的答案。當時，Kaelin教授恰好在研究VHL病，他發現該疾病導致的腫瘤中新生血管異常活躍，同時VEGF的水平也非常高，這與此前HIF相關研究的發現不謀而合。

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除此之外，一些對VHL病患者的細胞分析顯示，當細胞具有VHL基因缺陷后，竟也意外地喪失了對HIF的依賴性調控。例如，VHL病患者的細胞中就存在大量應該在富氧條件下失活的基因，這表明VHL丟失后HIF被異常地激活了，而添加具有正常功能的VHL蛋白則能逆轉這一現象。VHL蛋白的這種特殊能力，來源于與之結合的一些特定蛋白，這包括了某種泛素連接酶。在這種酶的作用下，不被細胞所需要的蛋白會被打上“丟棄”的標記，并被送往蛋白酶體中降解。

而恰好HIF-1的組成部分HIF-1α只會在富氧條件下會被VHL打上標記，促進泛素化降解，在缺氧條件下則無法被標記，從而穩定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，導致HIF在富氧條件下也會持續影響相關基因表達，促進疾病發生。這些發現提供了VHL與HIF的直接分子聯系，三名科學家也因為在細胞如何感應并適應氧供給方面所做出的發現獲得了。

實際上，HIF家族中除了最初發現的HIF-1，還有一個關鍵成員HIF-2，后者更像一個關鍵且不可或缺的激活伴侶。比如HIF-2α能夠與HIF-1β穩定結合，并與DNA的特定部位結合啟動因表達，其中就包括能促進腎癌發生的

VEGF

MYC

攻克HIF-2α抑制難題

但在很長一段時間里，找到HIF-2α中的具體藥物靶向位置成為了一個重大難題。原因在于，HIF-2α只是一個轉錄因子而非蛋白激酶，很難有一個活性“口袋”供小分子抑制劑結合。在長達數年的探索中，得克薩斯大學西南醫學中心的科學家突破了這一困局，他們在HIF-2α中找到了一個別構“口袋”結構，當小分子藥物與其結合時，能夠改變HIF-2α的構象，破壞其與HIF-1β的結合。

這一發現讓過去“不可成藥”的靶點迎來了新的治療希望。研究者趁熱打鐵，與Peloton Therapeutics公司共同設計、篩選出兩種候選小分子藥物PT2385和PT2977。尤其是PT2385在小鼠模型中展現出了良好的腫瘤抑制作用，并且對HIF-2α具有高度的特異性結合。在1期臨床試驗中，PT2385不僅展現出良好的安全性，部分透明細胞腎癌患者也能對其產生應答，完全緩解、部分緩解率分別達到2%和12%。

在后續的2期臨床試驗中，研究者對分子進行了更新，研發出了第二代的HIF-2α拮抗劑——PT2977，也就是后來的belzutifan。PT2977的效力與藥代動力學相較于上一版本都得到了進一步改善，在VHL相關腎細胞癌患者中報告的客觀緩解率（ORR）為49%。所有獲得緩解的VHL-腎細胞癌患者中，56%的緩解者中位緩解持續時間≥12個月。2019年，默沙東了Peloton Therapeutics公司，并繼續推動著belzutifan在晚期腎細胞癌和透明細胞腎癌方面的組合用藥臨床試驗。

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隨著2021年8月FDA批準belzutifan用于治療VHL病以及VHL相關的透明細胞腎癌，許多VHL患者得到了新生，他們不再需要反復前往醫院進行腫瘤切除手術，而是憑借藥物就能很好地控制病情，抑制腫瘤肆意生長。2023年12月，FDA進一步belzutifan用于治療晚期腎細胞癌，適用于既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑以及血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKI）治療后的患者。

從“致病”到“治病”

值得一提的是，針對VHL病的研究不僅局限于幫助VHL病與腎細胞癌患者，還有望影響未來更多的創新療法研發，拯救更廣泛的疾病患者。其中，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術與研究發現的VHL蛋白聯系頗深，該技術由E3連接酶配體、靶蛋白配體和連接子（linker）組成的三元復合物，實現致病蛋白的特異性降解。如今，VHL憑借其獨特的優勢，已成為該領域最廣泛使用的E3泛素連接酶之一，基于VHL的PROTAC技術已經成為應對難治性疾病的新型療法策略。

作為全球CRDMO賦能平臺，藥明康德在早期就對靶向蛋白降解領域進行了積極布局，其CRDMO模式的“R”使其能在藥物發現最前端及早發現趨勢和機會。根據去年投資者開放日公布的信息，藥明康德DMPK平臺已支持上萬個PROTAC分子篩選評價及數十個IND申報。

另一方面，包括VHL病在內，當下全球約有6000多種罕見病，但僅不到5%的罕見病有治療方法。在罕見病領域，面對創新藥研發的多種挑戰，藥明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一體化服務，大幅縮短研發時間，降低研發成本，讓這些療法的研發更高效、更易行。

在罕見病藥物研發中，藥明康德旗下WuXi TIDES正在幫助合作伙伴加速20多款新分子療法開發用以治療多種罕見病，其中涵蓋了多種復雜偶聯藥物。我們期待，未來在這些研發方向中能更好助力合作伙伴孵育出破解針對更多靶點的創新療法，造福全球更廣泛的患者。

參考資料：

[1] Changing the Life of a Patient with von Hippel-Lindau Syndrome. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/research/participate/stories/changing-life-von-hippel-lindau-syndrome

[2] Von Hippel-Lindau Disease (PDQ?)–Health Professional Version. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/publications/pdq/information-summaries/genetics/vhl-syndrome-hp-pdq

[3] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313

[4] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313

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