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克服化療耐藥性的可轉化策略！徐州醫科大學等單位合作發文：有前景的肺癌治療靶點

2025-11-10 16:19:10　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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【導讀】非小細胞肺癌（NSCLC）由于內在或獲得性化療耐藥性，仍然是一個重大的腫瘤挑戰，迫切需要闡明新的調控機制。

近日，徐州醫科大學及徐州醫科大學附屬醫院研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“CypA Mediates Non-Small Cell Lung Cancer Chemoresistance by Attenuating Ferroptosis via Stabilizing SLC7A11”，本研究揭示了 CypA/SLC7A11/TRIM3 軸在 NSCLC 化療耐藥中逃避鐵死亡的調控作用，并強調了 CypA 作為有前景的治療靶點。將CsA 重新定位以抑制Cyp A 代表了一種可轉化的策略，能夠克服化療耐藥性，為改善非小細胞肺癌患者的預后提供了臨床前驗證。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511947

非小細胞肺癌治療困境與新靶點探索前景

肺癌是最常見且致命的癌癥之一，全球每年新增病例約 248 萬例，占癌癥總數的 12.4%。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的絕大多數（約 85%），預計 5 年生存率僅為 15.9%。盡管在治療方案方面取得了巨大進展，包括手術、化療、放療和靶向治療，但由于大多數患者在確診時已出現局部晚期轉移性腫瘤，預后仍然不佳。NSCLC 患者接受手術后，通常采用一刀切的治療方法——以鉑類為基礎的化療，即順鉑或卡鉑與吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞或紫杉烷類（多西他賽或紫杉醇）聯合使用，以清除微轉移病灶，但這種療法僅能帶來約 5%的生存獲益。新型靶向藥物僅使一小部分患有肺腺癌（LUAC）亞型的 NSCLC 患者受益，而靶向肺鱗狀細胞癌（LUSC）亞型的個性化治療方案則尚無。此外，盡管非小細胞肺癌（NSCLC）領域取得了顯著進展，包括免疫檢查點抑制劑（ICBs）以及靶向致癌基因成癮性 NSCLC的個性化靶向治療，但這些較新的靶向和免疫療法由于固有或獲得性耐藥性而缺乏持久效果。因此，確定能夠克服耐藥性的靶點對于未來預防 NSCLC 患者的致命復發具有巨大前景。

靶向CypA可抑制非小細胞肺癌的化療耐藥性

之前的研究表明，CypA在化療耐藥的非小細胞肺癌（NSCLC）中表達上調，并與患者預后不良相關。為了進一步闡明 CypA 在耐藥性中的作用，研究人員在耐藥的 NSCLC 細胞系中進行了 CypA 敲低實驗。CCK8 檢測顯示，CypA 敲低顯著抑制了耐藥細胞的增殖。此外，遷移實驗表明，CypA 的缺失抑制了細胞遷移和侵襲，同時逆轉了由化療耐藥介導的上皮間質轉化（EMT）。

靶向CypA可抑制非小細胞肺癌的化療耐藥性

為了確認 CypA 是否通過鐵死亡促進非小細胞肺癌（NSCLC）的化療耐藥性，CCK8 檢測顯示，敲低 CypA 顯著抑制了用 RSL3 處理的耐藥細胞的增殖。此外，還測量了耐藥 NSCLC 細胞系中 4-HNE、GSH、SOD、MDA 和 ROS 的水平。不出所料，敲低 CypA 增加了耐藥 NSCLC 細胞系中 4-HNE、MDA 和 ROS 的水平，并降低了 GSH 和 SOD 的水平。為了進一步確認CsA和順鉑（DDP）在體內逆轉化療耐藥性的臨床益處，研究人員將 A549/DDP 細胞皮下注射到 BALB/c 裸鼠體內，并單獨使用 DDP 或聯合使用 CsA 進行治療。對腫瘤大小、腫瘤生長率和腫瘤重量的分析表明，CsA 與 DDP 在 NSCLC 治療中具有協同作用。與此一致的是，免疫組化染色顯示，聯合使用 CsA 和 DDP 導致鐵死亡增加?？傊?，這些結果表明，CypA 抑制劑與化療聯合使用可協同增強對具有化療耐藥性的 NSCLC 的抗腫瘤效果。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511947

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