Biotech和大藥企全新合作方式，誕生

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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

誰(shuí)說(shuō)Biotech讓大藥企掏錢(qián)必須賣(mài)自家管線？一種很新的Biotech和大藥企之間的交易合作方式已經(jīng)出現(xiàn)。

10月30日，藥明巨諾與再生元Regeneron簽署戰(zhàn)略合作補(bǔ)充協(xié)議：再生元為藥明巨諾的MAGE-A4靶點(diǎn)產(chǎn)品相關(guān)特定開(kāi)發(fā)活動(dòng)提供資金，再生元獲得藥明巨諾自研的藥品生產(chǎn)工藝的全球非獨(dú)家許可，并獲得藥明巨諾自研的慢病毒載體制造工藝的選擇權(quán)，藥明巨諾將獲得最高可達(dá)5000萬(wàn)美金的付款，涵蓋首付款、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)里程碑付款、藥品生產(chǎn)流程監(jiān)管里程碑付款等一系列款項(xiàng)。

值得注意的是，此次涉及的MAGE-A4靶點(diǎn)產(chǎn)品（JWTCR001）是一款TCR-T療法，由藥明巨諾2022年下半年從2seventy bio（后續(xù)被再生元收購(gòu)）引進(jìn)，此次合作藥明巨諾仍保留了大中華區(qū)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化該產(chǎn)品的權(quán)益，它并非是一次管線回收的交易。

盡管JWTCR001是引進(jìn)的管線，但過(guò)往中國(guó)Biotech的交易歷史來(lái)看，從未有過(guò)在同一個(gè)資產(chǎn)下引進(jìn)方技術(shù)反哺授權(quán)方并獲得技術(shù)授權(quán)付款的先河，藥明巨諾和再生元這一創(chuàng)新式合作補(bǔ)充顯然有很多價(jià)值挖掘點(diǎn)。

01

創(chuàng)新交易先河

從國(guó)內(nèi)Biotech過(guò)往合作交易歷史上，與海外藥企達(dá)成合作無(wú)非幾種，包括買(mǎi)賣(mài)管線權(quán)益、技術(shù)平臺(tái)使用授權(quán)、藥物特許權(quán)折現(xiàn)。

藥明巨諾與再生元的合作并不完全屬于上述任何一種，該合作款項(xiàng)由“產(chǎn)品開(kāi)發(fā)款項(xiàng)+技術(shù)授權(quán)費(fèi)用+選擇權(quán)費(fèi)用”組成，一是“再生元為藥明巨諾特定開(kāi)發(fā)活動(dòng)提供資金”和存在產(chǎn)品里程碑開(kāi)發(fā)付款，這更像是一種再生元資助和推動(dòng)藥明巨諾在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)這款引進(jìn)管線，畢竟從藥明巨諾自身的管線優(yōu)先級(jí)來(lái)說(shuō)這款管線并不算靠前；二是藥明巨諾將自研的生產(chǎn)工藝非獨(dú)家授權(quán)給再生元以及再加一個(gè)慢病毒載體制造工藝的技術(shù)授權(quán)選擇權(quán)，過(guò)往國(guó)內(nèi)Biotech大多數(shù)技術(shù)授權(quán)集中在新型分子發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺(tái)使用權(quán)，而這種藥品和載體生產(chǎn)工藝授權(quán)是CGT Biotech獨(dú)有的，在過(guò)往的交易合作中并不多見(jiàn)。

就合作方式而言，藥明巨諾和再生元這項(xiàng)合作開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)全新的合作先河，藥明巨諾在沒(méi)有授權(quán)出管線權(quán)益的背景下，僅通過(guò)工藝授權(quán)和加速原本自有的管線開(kāi)發(fā)就獲得了海外藥企高額的付款，在國(guó)內(nèi)Biotech對(duì)外合作的歷史添上了濃墨重彩的一筆。

當(dāng)然，這項(xiàng)合作對(duì)于藥明巨諾意義是重大的。

一方面，從自研生產(chǎn)工藝技術(shù)、病毒載體生產(chǎn)“全球非獨(dú)家”授權(quán)角度，公司展現(xiàn)了可以通過(guò)自研在細(xì)胞治療領(lǐng)域先進(jìn)的藥品生產(chǎn)工藝和獨(dú)特的載體生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行對(duì)外授權(quán)，獲得持續(xù)正向的現(xiàn)金流；另一方面，這筆合作極大補(bǔ)充了藥明巨諾的現(xiàn)金儲(chǔ)備。

那么再生元的意圖是什么呢？

2024年初再生元收購(gòu)2seventy bio全部在研管線并新成立Regeneron Cell Medicines部門(mén)，能看出其意圖在細(xì)胞領(lǐng)域大展拳腳，另外也在積極布局基因編輯技術(shù)（如與Mammoth Biosciences的合作），補(bǔ)齊各種短板，而這次獲得藥明巨諾的生產(chǎn)工藝技術(shù)授權(quán)相信也是補(bǔ)齊其細(xì)胞治療全鏈條能力的一環(huán)。

從2seventy bio收購(gòu)來(lái)的管線進(jìn)展來(lái)看，最快的雙靶點(diǎn)CAR-T療法bbT369已經(jīng)中止開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)度最快的是CAR-T療法SC-DARIC33，兩款I(lǐng)ND階段細(xì)胞療法MUC16 CAR-T 和MAGE-A4 TCR-T，其余為臨床前管線。

由于再生元海外并未推動(dòng)MAGE-A4 TCR-T的臨床入組，而選擇花錢(qián)讓藥明巨諾去加速?lài)?guó)內(nèi)臨床，一是認(rèn)可國(guó)內(nèi)Biotech患者招募和臨床推進(jìn)的高效率和低成本，二是想讓藥明巨諾在國(guó)內(nèi)做出一定人體數(shù)據(jù)后看到初步的療效和安全性，再?zèng)Q定是否要啟動(dòng)海外臨床，屬于“花小錢(qián)辦大事”。

不過(guò)藥物巨諾在合作中同樣是贏家，海外合作伙伴愿意出資幫自己加速管線臨床，另外若做出優(yōu)異數(shù)據(jù)，未來(lái)不排除將國(guó)內(nèi)權(quán)益以較高價(jià)格賣(mài)回給再生元，以?xún)r(jià)值最大化。

02

MAGE-A4靶點(diǎn)TCR-T有何魅力？

黑色素相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）確實(shí)是一種腫瘤治療潛力靶點(diǎn)，它不僅與發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，并且廣泛表達(dá)于滑膜肉瘤、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤、非小細(xì)胞肺癌 、頭頸鱗癌以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌等多種實(shí)體瘤組織，但在正常組織中低表達(dá)。

目前MAGE-A4 TCR-T路徑已經(jīng)驗(yàn)證了成藥性，2024年8月Adaptimmune公司的Tecelra獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期滑膜肉瘤，值得注意的是這款藥物是基于滑膜肉瘤中出色的療效提前獲得FDA加速批準(zhǔn)。

Tecelra的SPEARHEAD-1研究顯示其在44例晚期滑膜肉瘤中ORR為43%，CR率為4.5%，mDOR達(dá)到6個(gè)月（在39%的應(yīng)答者中DOR≥12個(gè)月），mPFS為3.8個(gè)月，mOS為15.4個(gè)月。要知道，既往≥2線治療的滑膜肉瘤歷史人群中，mOS顯著小于12個(gè)月，這展現(xiàn)了Tecelra作為MAGE-A4 TCR-T帶來(lái)的強(qiáng)勁生存獲益。

不過(guò)作為第一代MAGE-A4 TCR-T，Tecelra也存在不足，在滑膜肉瘤、黑色素瘤、肺癌等多種實(shí)體瘤中，TGF-β表達(dá)水平高（腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制），導(dǎo)致療效受限（臨床前數(shù)據(jù)顯示：Tecelra在TGF-β高表達(dá)模型中細(xì)胞毒性顯著下降）。

藥明巨諾/再生元JWTCR001是比Tecelra更強(qiáng)的下一代TCR-T，其通過(guò)獨(dú)特CTBR12翻轉(zhuǎn)受體策略進(jìn)行T細(xì)胞工程化改造，有望解決Tecelra存在的問(wèn)題。

這種策略保留了TGF-β受體的胞外結(jié)構(gòu)域，保證了仍能與腫瘤微環(huán)境中高濃度的TGF-β結(jié)合；另外將促炎信號(hào)結(jié)構(gòu)域（如CD28或細(xì)胞因子受體相關(guān)結(jié)構(gòu)域，特別是IL-2/IL-15受體部分）取代了原有TGF-β受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域。該策略的好處在于：當(dāng)TGF-β與CTBR12結(jié)合后，將抑制性通路轉(zhuǎn)化為觸發(fā)T細(xì)胞激活信號(hào)（顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞裂解能力），有望解決TGF-β驅(qū)動(dòng)的腫瘤微環(huán)境的抑制，進(jìn)一步提升了TCR-T廣譜實(shí)體瘤治療的可能。

臨床前研究顯示，CTBR12翻轉(zhuǎn)受體策略下的工程化TCR在體內(nèi)的效力至少是Tecelra TCR的五倍。另外，采用黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌腫瘤模型進(jìn)行腫瘤消除的測(cè)試，這種策略下的MAGE-A4 TCR-T已經(jīng)顯示出增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞裂解，未來(lái)有望轉(zhuǎn)化為優(yōu)異臨床結(jié)果。

Tecelra成藥在前，以及JWTCR001迭代技術(shù)展現(xiàn)出的潛力，從而我們不難理解再生元為什么愿意花一筆不菲的費(fèi)用讓藥明巨諾在國(guó)內(nèi)加速臨床，JWTCR001背后蘊(yùn)含的潛力是巨大的。

03

新浪潮抓手：載體工藝和生產(chǎn)工藝

回歸這項(xiàng)合作本質(zhì)，其實(shí)最容易被忽略的是遞送載體的技術(shù)工藝選擇權(quán)，而恰恰這個(gè)領(lǐng)域是當(dāng)下細(xì)胞治療賽道的決定性技術(shù)。

遞送載體在細(xì)胞治療領(lǐng)域的作用毋庸置疑，其需要具備核心作用和特性包括：1）保證細(xì)胞/基因編輯工具安全到達(dá)目標(biāo)位置；2）將活性單元在病灶中精準(zhǔn)投放；3）保證釋放可控性且具備較高的安全性；4）可規(guī)模化+可質(zhì)控的載體工藝；

以時(shí)下火熱的Invivo CAR-T為例，MNC基于載體技術(shù)平臺(tái)的合作和收購(gòu)更是趨于野火燎原之勢(shì)，比如2025年3月阿斯利康收購(gòu)的EsoBiotec，其ENaBL平臺(tái)通過(guò)對(duì)慢病毒進(jìn)行工程化改造，使其能更精準(zhǔn)地靶向體內(nèi)的T細(xì)胞；再如吉利德收購(gòu)的Interius，其技術(shù)平臺(tái)特點(diǎn)為可模塊化架構(gòu)，其慢病毒載體的關(guān)鍵功能可分解為三個(gè)可獨(dú)立優(yōu)化和更換的部件。

可見(jiàn)，慢病毒載體能將CAR基因永久整合到T細(xì)胞的基因組中，使CAR蛋白獲得長(zhǎng)期、穩(wěn)定的表達(dá)，有望實(shí)現(xiàn)單次治療實(shí)現(xiàn)持久療效，這些優(yōu)勢(shì)正愈受MNC的青睞。但慢病毒生產(chǎn)工藝難度是細(xì)胞治療全行業(yè)的重要痛點(diǎn)，強(qiáng)生/傳奇生物的Carvykti曾因慢病毒載體短缺的問(wèn)題，過(guò)去兩年一直未能實(shí)現(xiàn)超預(yù)期的銷(xiāo)售放量。

除了此次與再生元的合作外，藥明巨諾在過(guò)去一年里展現(xiàn)了豐富的自研慢病毒技術(shù)儲(chǔ)備：

2025年4月公司BMS簽署一項(xiàng)技術(shù)許可協(xié)議，公司將JW sLVV生產(chǎn)工藝的非獨(dú)家許可授予BMS，總價(jià)值不超過(guò)1000萬(wàn)美元，BMS可用該項(xiàng)技術(shù)開(kāi)發(fā)、商業(yè)化、制造相關(guān)細(xì)胞治療產(chǎn)品。半年內(nèi)相繼獲得BMS、再生元合作背書(shū)，并且均為非獨(dú)家技術(shù)許可，這意味著公司未來(lái)可以與更多的CGT Biotech或者中大型藥企進(jìn)行技術(shù)合作，獲得源源不斷的現(xiàn)金流收入；

2025年10月NMPA已正式受理藥明巨諾的CD19 CAR-T倍諾達(dá)新增使用國(guó)產(chǎn)病毒載體的上市后補(bǔ)充申請(qǐng)，本次替換的國(guó)產(chǎn)載體是藥明巨諾自主研發(fā)生產(chǎn)的慢病毒載體JWLV011，該載體不僅較現(xiàn)有進(jìn)口慢病毒載體具有臨床可比性，同時(shí)能夠顯著降低生產(chǎn)成本。

據(jù)藥明巨諾公開(kāi)口徑，目前倍諾達(dá)生產(chǎn)制造成本在50萬(wàn)左右，預(yù)計(jì)新病毒載體有望在2026H1替換完成，一旦替換完成，現(xiàn)有產(chǎn)品的成本會(huì)大幅下降至30萬(wàn)左右，這將極大優(yōu)化公司的財(cái)務(wù)模型，并且產(chǎn)品成本下降將推動(dòng)自體CAR-T商業(yè)化放量。

不難看出，藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的慢病毒載體技術(shù)將大幅變革現(xiàn)有病毒載體CAR-T的制造成本，對(duì)于一些已有商業(yè)化細(xì)胞產(chǎn)品和計(jì)劃進(jìn)軍細(xì)胞治療領(lǐng)域的海外藥企而言，這種技術(shù)有強(qiáng)大的吸引力（憑空提升雙位數(shù)百分比的現(xiàn)有產(chǎn)品利潤(rùn)），這也是為什么BMS、再生元愿意向藥明巨諾支付大額技術(shù)授權(quán)費(fèi)用的重要原因。

除了近來(lái)在慢病毒遞送載體技術(shù)上大放異彩外，藥明巨諾正在全線推進(jìn)新一代的細(xì)胞治療產(chǎn)品，倍諾達(dá)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的初步臨床數(shù)據(jù)上最高劑量組展現(xiàn)出100%的SRI-4應(yīng)答率，在該項(xiàng)數(shù)據(jù)上優(yōu)于現(xiàn)有的全部治療手段；以及自主開(kāi)發(fā)新一代CD19/CD20雙靶CAR-T產(chǎn)品JWCAR239也將在2025 ASH公開(kāi)最新數(shù)據(jù)，而前述提到的MAGE-A4 TCR-T產(chǎn)品JWTCR001也處于計(jì)量爬坡階段（最快2026年中公布數(shù)據(jù)），公司也提到在Invivo CAR-T領(lǐng)域有著豐富的布局和技術(shù)儲(chǔ)備。

結(jié)語(yǔ)：藥明巨諾與再生元的合作向全市場(chǎng)展現(xiàn)了一種開(kāi)創(chuàng)先河的全新合作模式，其中值得向中國(guó)Biotech借鑒學(xué)習(xí)的是，獲得技術(shù)付款并不一定要出售管線權(quán)益，也可以通過(guò)過(guò)硬的平臺(tái)技術(shù)和高效的生產(chǎn)工藝流程來(lái)為藥品商業(yè)化成本管控賦能，從而獲得MNC巨頭的青睞。

相信藥明巨諾與再生元這種創(chuàng)新模式合作，絕對(duì)不會(huì)是最后一次。

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