J Adv Res | 華中農業(yè)大學周紅波教授團隊揭示宿主蛋白STK11調控甲型流感病毒吸附的新機制

近日，華中農業(yè)大學農業(yè)微生物資源發(fā)掘與利用全國重點實驗室、動物育種與健康養(yǎng)殖前沿科學中心、湖北洪山實驗室、動物醫(yī)學院周紅波教授團隊在流感病毒與宿主相互作用機制研究中取得重要進展。相關研究成果以“Genome-wide CRISPR screen identifies STK11 as a critical regulator of sialic acid clusters important for influenza A virus attachment”為題在Journal of Advanced Research期刊上發(fā)表。

甲型流感病毒（IAV）是一種重要的人獸共患病原體，不僅對畜禽養(yǎng)殖業(yè)構成嚴重威脅，還具有引發(fā)全球性流感大流行的潛在風險，嚴重危害公共衛(wèi)生安全。豬因其呼吸道同時表達人源和禽源流感病毒受體，被視為病毒重配的“混合容器”，在重組病毒株的產生及流感病毒的跨種傳播過程中發(fā)揮關鍵作用。鑒于流感病毒的復制過程高度依賴宿主細胞機制，系統(tǒng)性挖掘流感病毒復制所必需的關鍵宿主因子，對于開發(fā)新型抗病毒策略具有重要科學意義和應用價值。

流感病毒吸附于宿主細胞是其感染周期的起始步驟，該過程由病毒表面的血凝素（HA）蛋白與宿主細胞膜上的唾液酸受體結合介導，決定了病毒的宿主范圍、傳播效率和致病能力。除了病毒自身的結構特性外，宿主因子也在病毒吸附過程中發(fā)揮重要調控作用，例如唾液酸受體的合成與表達水平，以及宿主因子與HA蛋白之間的相互作用。因此，靶向流感病毒與宿主細胞之間的吸附過程，有望成為開發(fā)高效抗病毒策略的重要方向。

該研究基于豬全基因組CRISPR敲除文庫，系統(tǒng)篩選并鑒定了豬流感病毒復制所必需的宿主因子，重點聚焦絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）展開深入研究。結果顯示，敲除不同物種來源的STK11均可顯著抑制流感病毒的復制；在小鼠體內敲低STK11同樣能有效抑制病毒復制，并提高感染小鼠的存活率。進一步研究發(fā)現(xiàn)，STK11主要在病毒感染早期階段發(fā)揮作用，促進流感病毒的吸附過程。然而，STK11既不直接參與唾液酸受體的合成與表達，也不與HA蛋白直接相互作用。機制研究表明，STK11通過激活RhoA信號通路，促進其下游效應分子MLC和LIMK的磷酸化，驅動細胞內肌動蛋白應力纖維的形成，從而維持唾液酸簇呈無序、交錯的空間排布，為HA蛋白提供多價結合界面，顯著增強病毒的吸附能力。

該研究首次揭示了“STK11–RhoA–肌動蛋白”信號軸在調控唾液酸簇空間結構及流感病毒吸附過程中的關鍵作用，提出了“宿主因子通過細胞骨架重塑調控膜受體空間分布，從而影響病毒入侵效率”的新范式。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對病毒—宿主相互作用機制的理解，也為靶向STK11開發(fā)新型抗流感病毒策略提供了重要的理論依據(jù)。

STK11通過RhoA信號通路調控唾液酸簇空間組織促進流感病毒吸附

華中農業(yè)大學博士后孫慧敏和鄒佳輝為論文的共同第一作者，華中農業(yè)大學周紅波教授為論文的通訊作者。研究生涂少宇、羅迪丹、肖榕、杜悅、熊楚含和劉海龍等共同參與了此項研究，謝勝松教授、金梅林院士和陳煥春院士為該研究工作提供了重要支持。該研究獲得農業(yè)生物育種重大項目、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123225007635

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