家長(zhǎng)必讀：張永紅教授詳解兒童淋巴瘤（含MLL基因、移植、維持治療等）

在陪伴孩子對(duì)抗淋巴瘤的路上，您是否也曾為“門(mén)冬酰胺酶過(guò)敏”、“是否需要移植”、“基因檢測(cè)結(jié)果”等問(wèn)題深深困擾？這些關(guān)鍵抉擇，時(shí)刻牽動(dòng)著家長(zhǎng)的心。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、北京高博博仁醫(yī)院張永紅教授近年來(lái)堅(jiān)持在【張永紅教授說(shuō)兒童淋巴瘤】公眾號(hào)為兒童淋巴瘤患兒家長(zhǎng)做答疑，已經(jīng)堅(jiān)持更新了920期，我們精選了近期比較具有代表性的7個(gè)問(wèn)答，相信張教授的專業(yè)解讀能給您帶來(lái)重要參考。

家長(zhǎng)一：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！看你對(duì)病史的總結(jié)概括感覺(jué)很像醫(yī)務(wù)工作者。根據(jù)國(guó)際專家共識(shí)，B-ALL或B-LBL伴MLL基因是首次化療達(dá)分子水平深度完全緩解后橋接異基因造血干細(xì)胞移植的絕對(duì)適應(yīng)癥。對(duì)于該類疾病越小的孩子，不做移植的生存率越低，比如小于1歲的嬰兒期發(fā)病的存活率甚至不足10%。但是伴有MLL的B-ALL/LBL的患者移植后仍然有比較高的復(fù)發(fā)率。從我們臨床觀察來(lái)看，隨著孩子年齡逐漸增大，復(fù)發(fā)的概率是逐漸下降的。你家孩子化療反應(yīng)還是可以的，但是門(mén)冬酰胺酶/培門(mén)冬酶是治療淋巴細(xì)胞白血病/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵核心藥物，如果因?yàn)檫^(guò)敏導(dǎo)致所有類型的門(mén)冬都不能使用的話，極大的增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而目前針對(duì)MLL基因的靶藥還在臨床試驗(yàn)階段，也沒(méi)有明確的文獻(xiàn)支持貝林妥歐單抗能替代移植。因此如果不能使用門(mén)冬，可能首選還是建議做移植降低復(fù)發(fā)率。但是你家孩子目前已經(jīng)完成了強(qiáng)化療的全部療程，這個(gè)時(shí)間做移植風(fēng)險(xiǎn)是極高的，需要你們的主任針對(duì)孩子的具體情況制定后續(xù)治療方案，決定移植還是維持化療。

家長(zhǎng)二：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！根據(jù)國(guó)際專家共識(shí)，B-ALL或B-LBL伴MLL基因是首次化療達(dá)分子水平深度完全緩解后橋接異基因造血干細(xì)胞移植的絕對(duì)適應(yīng)癥。對(duì)于該類疾病越小的孩子，不做移植的生存率越低，比如小于1歲的嬰兒期發(fā)病的存活率甚至不足10%。但是伴有MLL的B-ALL/LBL的患者移植后仍然有比較高的復(fù)發(fā)率。從我們臨床觀察來(lái)看，隨著孩子年齡逐漸增大，復(fù)發(fā)的概率是逐漸下降的。你家孩子目前已走完8個(gè)循環(huán)維持，雖然處于持續(xù)緩解狀態(tài)，但緩解5年內(nèi)仍有復(fù)發(fā)的可能，需要定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于孩子的生長(zhǎng)發(fā)育，一般治療結(jié)束后大部分孩子的生長(zhǎng)發(fā)育逐漸恢復(fù)，但也有極少的孩子發(fā)育明顯受阻，如果出現(xiàn)這種情況建議到內(nèi)分泌科或者生長(zhǎng)發(fā)育科就診治療。

家長(zhǎng)三：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！你家孩子縱膈瘤灶有多大？有超過(guò)10cm的巨大瘤灶嗎？用潑尼松是在取病理前還是取病理后？如果是在取病理前用了激素可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥，而且用激素前不做鞘注腫瘤細(xì)胞容易轉(zhuǎn)移到中樞。骨髓是否有受累？基因是用骨髓做的還是用病理組織做的？如果骨髓沒(méi)有問(wèn)題，用骨髓做基因檢測(cè)是沒(méi)有意義的。后續(xù)需送病理會(huì)診、病理組織切片送融合基因、突變基因檢測(cè)，綜合評(píng)估有無(wú)預(yù)后不良因素：1、臨床上有無(wú)縱膈巨大瘤灶；2、病理上是否有早前T，是否伴髓系表達(dá)；3、高危預(yù)后不良基因：MLL重排、BCR/ABL、ph-like樣基因、SIL-TAL1，KRAS、NRAS、PTEN突變基因，有無(wú)6qLOH。我們按照國(guó)際兒童T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)方案化療，根據(jù)預(yù)后不良因素及中期評(píng)估結(jié)果定危險(xiǎn)組，中、高危組T淋母患者長(zhǎng)期無(wú)病生存率80%以上。

家長(zhǎng)四：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！孩子病初診斷這個(gè)病而且分到IV期，病初是有骨髓或者中樞受累嗎？當(dāng)初瘤灶都在哪些部位？按照你所說(shuō)和提供的報(bào)告，中期評(píng)估PET-CT似乎瘤灶已經(jīng)達(dá)到完全緩解，大化療結(jié)療三個(gè)月評(píng)估PET-CT也沒(méi)有見(jiàn)到活性瘤灶，是否在結(jié)療3個(gè)月復(fù)查的骨髓、外周血、腦脊液NPM1/ALK融合基因都是陰性再進(jìn)入花堿維持？是否在維持過(guò)程中也沒(méi)有出現(xiàn)融合基因轉(zhuǎn)陽(yáng)或者其他復(fù)發(fā)的情況？現(xiàn)在根據(jù)你提供的報(bào)告，維持結(jié)束做的評(píng)估并沒(méi)有明確的與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的跡象，但是核磁顯示的左側(cè)髂骨和軟組織的強(qiáng)化如果不能明確是不是具有腫瘤活性，可以按照你們當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的建議做PET-CT評(píng)估。

家長(zhǎng)五：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！雖然骨髓流式符合淋母的特點(diǎn)，但是確診還需要病理檢查，骨髓活檢或者淋巴結(jié)活檢后，用組織去做病理才是金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橛械腡淋母是早前T或者伴髓系表達(dá)等不同病理類型預(yù)后不好，單純只有流式結(jié)果難以做好分型評(píng)估。另外還需要在治療前做一些危險(xiǎn)度或者說(shuō)是預(yù)后相關(guān)因素的評(píng)估，比如融合基因和突變基因檢查，看看有沒(méi)有PTEN、NOTCH融合等預(yù)后不良基。如果治療后瘤灶壞死明顯，那時(shí)再想做就找不到證據(jù)了。危險(xiǎn)度評(píng)估對(duì)后續(xù)選擇合適的分層治療非常重要，直接影響預(yù)后好壞。我院依據(jù)兒童淋巴瘤協(xié)作組淋母方案進(jìn)行治療，T淋母預(yù)后比B淋母差，尤其兒童和成人的方案強(qiáng)度差別很大，追求目標(biāo)不同，成人只要求延長(zhǎng)存活，兒童目標(biāo)是治愈緩解。如果兒童開(kāi)始就錯(cuò)誤的按照成人方案治療，那預(yù)后極差，一旦復(fù)發(fā)進(jìn)展的T淋母治療困難，生存率大大下降。建議開(kāi)始治療就要選擇合適的方案規(guī)范治療。如果你需要幫助可以來(lái)我院門(mén)診咨詢或者直接來(lái)院治療。

家長(zhǎng)六：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤病理上無(wú)論是小細(xì)胞亞型還是淋巴組織細(xì)胞亞型均屬于預(yù)后不良的類型。按照我們?nèi)珖?guó)淋巴瘤協(xié)作組CNCL-2017-ALCL方案除了病理因素，還要結(jié)合是否存在受累部位上的臨床高危因素，比如皮膚縱膈侵犯，病初有無(wú)噬血及血液微小播散（MDD），有無(wú)中樞、骨髓受累等多種因素進(jìn)行最終分組。診斷搞得越清楚，治療分層越細(xì)，針對(duì)性的治療效果越好。我院治療ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤采用化療加靶向治療，初治治愈率90%，復(fù)發(fā)的過(guò)來(lái)的患者治愈率也在70%以上。如果需要幫我可以帶孩子及相關(guān)病例資料來(lái)我門(mén)診。

家長(zhǎng)七：

張永紅教授：

家長(zhǎng)你好！根據(jù)你提供的信息來(lái)看，患者診斷B淋母，分期Ⅳ期 CNS3，病初具體瘤灶有哪些？有無(wú)巨大瘤灶？分期是什么？外院按哪個(gè)危險(xiǎn)組化療？有無(wú)MLL融合基因、PH-like基因陽(yáng)性？你提供的腫瘤突變基因結(jié)果中KRAS、PETN、CXCR等都有文獻(xiàn)報(bào)告預(yù)后不良。TEL-AML1在B淋母中屬于預(yù)后較好的基因，但治療期間轉(zhuǎn)陽(yáng)需要高度警惕是否有分子水平的復(fù)發(fā)，三療程后骨髓流式及瘤灶達(dá)緩解，是否做骨髓突變基因和外周血游離核酸突變基因的殘留？如果做了均為陰性，則可繼續(xù)動(dòng)態(tài)復(fù)查。你家孩子目前主要問(wèn)題是門(mén)冬的應(yīng)用，門(mén)冬是淋母的核心藥物，用量不足，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；第一次用的是培門(mén)冬嗎？是水腫型還是出血壞死型胰腺炎？如果是水腫型，胰酶正常、胰腺形態(tài)恢復(fù)正常后續(xù)可試著給予不同菌屬的歐文門(mén)冬，如果還是胰腺炎反復(fù)，則不能再用門(mén)冬，可在腫瘤深度緩解狀態(tài)下銜接異基因造血干細(xì)胞移植來(lái)提升治愈率。關(guān)于移植治愈率和復(fù)發(fā)率，如果沒(méi)有緩解就做移植，復(fù)發(fā)率幾乎100%，另外供者是否存在明確的免疫缺陷、噬血相關(guān)基因，如果有也是復(fù)發(fā)的原因之一，此外還要看移植科醫(yī)生的醫(yī)療水平、處理移植期間和移植后的合并癥的能力、護(hù)理團(tuán)隊(duì)水平等綜合因素。

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感謝張永紅教授的辛勤付出與專業(yè)解答！祝所有孩子早日康復(fù)。

本文整理自張永紅教授的公開(kāi)答疑，旨在為家長(zhǎng)提供科普信息，具體治療方案請(qǐng)務(wù)必遵從主治醫(yī)生的指導(dǎo)。

專家介紹

張永紅

高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫(yī)院醫(yī)療院長(zhǎng)、兒童血液/腫瘤科主任

原首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院淋巴瘤科主任

• 從1983年進(jìn)入北京兒童醫(yī)院血液科，從事兒童血液腫瘤臨床工作41年，擅長(zhǎng)各種兒童血液及腫瘤性疾病的診治，2003年?duì)款^創(chuàng)建了北京兒童醫(yī)院淋巴瘤專業(yè)并成為該專業(yè)學(xué)科帶頭人，2017年?duì)款^成立全國(guó)兒童淋巴瘤協(xié)作組并擔(dān)任組長(zhǎng)。率先在國(guó)內(nèi)應(yīng)用國(guó)際接軌的精細(xì)分層化療方案，使兒童淋巴瘤治愈率總體提升至80-90%。擔(dān)任多項(xiàng)省市級(jí)以上科研課題，在Blood及Blood Advance等國(guó)內(nèi)外專業(yè)雜志發(fā)表相關(guān)論文120余篇，撰寫(xiě)專業(yè)書(shū)籍10部。1999-2004多次在美國(guó)St. Jude兒童腫瘤研究院、香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院兒童腫瘤中心、美國(guó)MD. Anderson癌癥中心的兒科做訪問(wèn)學(xué)者。

• 全國(guó)兒童淋巴瘤協(xié)作組（CNCL）組長(zhǎng)

• 《中國(guó)小兒血液與腫瘤》雜志副主編

• CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟兒科學(xué)組副組長(zhǎng)

• 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)兒童精準(zhǔn)治療專委會(huì)副主任委員

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)常委

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)兒科學(xué)組組長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)委員會(huì)委員

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)生物治療專委會(huì)委員

• 多家雜志的編委

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